急性創傷性出血患者早期應用氨甲環酸對凝血功能的影響

陳汀勞 駱慧莎 趙珍喜 徐美玲 吳敬倫

創傷后出血仍然是創傷患者早期死亡的主要原因[1]。嚴重創傷出血可誘發機體凝血功能障礙,即創傷性凝血病(trauma-induced coagulopathy,TIC)[2]。近期研究表明[3],TIC加重出血危險,其增加了救治難度和病死率。早期纖溶酶降解纖維蛋白被認為是TIC和大出血的關鍵因素之一[4]。氨甲環酸(tranexamic acid,TXA)是一種抗纖溶劑,用于預防創傷性出血[5]。盡管TXA在臨床的應用廣泛,對院內嚴重出血患者有潛在的臨床益處,但其在院前環境中用于創傷患者出血治療的有效性尚不清楚[6-7]。2019年第五版歐洲創傷救治指南建議在創傷性出血患者早期使用TXA[1]。本研究對創傷性出血患者進行TXA早期干預,評估凝血變化。

臨床資料與方法

一、一般資料

納入標準:(1)院前的創傷指數(trauma index,TI)≥10分[8]。(2)創傷與第一次采集血樣之間的時間<1 h。排除標準:(1)有活動性血栓事件。(2)對TXA過敏。(3)TI>17分或已合并彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。(4)有嚴重感染、血液系統疾病和嚴重肝腎功能異常。(5)心肺復蘇或院前死亡。

共收集2019年5月至2020年9月經江門市人民醫院急診科收治的118例急性創傷性出血患者, 其中男性91例,女性27例;年齡14～73歲,平均(43.9±1.4)歲。采用回顧性研究,隨機分為TXA組和對照組,每組59例,其中TXA組男性45例,女性14例;年齡14～73歲,平均(44.3±15.2)歲。對照組男性46例,女性13例;年齡17～73歲,平均(43.6±14.6)歲。兩組患者年齡、性別、創傷部位、院內再次評估的創傷嚴重度評分(injury severity score,ISS)、休克指數、晶體液、膠體液差異無統計學意義(P>0.05),見表1。本研究獲江門市人民醫院醫學倫理委員會批準(20190116-20)。

表1 兩組基本資料比較[例(%)/M(QL～QU)]

二、方法

所有創傷性出血患者在創傷現場第一時間建立靜脈通道,采集第一份血樣,TXA組靜脈滴注TXA 1 g,對照組未使用TXA。當患者到達醫院急診科后采集第二份血樣,采集的血樣分別保存于2%檸檬酸鈉1∶9凝血試驗管和肝素鋰抗凝管。采用血凝儀,4 000 r/min 離心3 min取血漿,檢測凝血酶原時間(prothrombin time,PT),參考值10.5～13.5 s、激活部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time,APTT),參考值22.5～34.0 s、纖維蛋白原定量(fibrinogen,FBG),參考值1.8～4.0 g/L、D2聚體(D-dimers,DD)參考值<0.55 mg/L。采用血栓彈力圖儀進行血栓分析。兩組血樣的檢測均在到達醫院后2 h內完成[9]。

三、觀察指標

對現場和急診科兩個時期的血樣進行分析,評估如下凝血指標:PT、APTT、FBG、DD。分析血栓彈力圖。記錄患者在現場和到達急診科后的生命體征,復蘇液體的類型和用量,院內再次進行主要創傷部位評估和ISS評分。

四、統計學分析

結 果

一、兩組患者現場凝血功能

兩組患者在現場創傷后即出現不同程度的FBG消耗和纖維蛋白代謝產物D2聚體的積累增多。但兩組差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組現場凝血功能比較[M(QL～QU)]

二、兩組急診科凝血功能

血栓形成的最大振幅(maximum amplitude of thromboelastogram,MA)反映了血凝塊的最大硬度,代表纖維蛋白原的聚合,MA在TXA組中從現場到急診科的變化不明顯,而MA在對照組中沒有應用TXA的情況下,降低了(1.2±2.7)mm,兩組MA急診科比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組急診科凝血功能比較[M(QL～QU)]

三、兩組患者從現場到急診科之間的凝血功能差異

兩組患者在現場和到達急診科之間的均值差異。纖維蛋白原的溶解片段D2聚體在TXA組[M(QL～QU),1.0(-0.4～3.3)]的產生比對照組[M(QL～QU),2.1(0.0～6.3)]顯著降低(Z=-1.99,P<0.05)。見圖1。MA在兩組間差異有統計學意義(P<0.001)。見表4。

表4 分析兩組在現場和急診科之間的凝血功能均值差異 [M(QL～QU)]

討 論

本研究發現兩組患者創傷后出現不同程度的FBG消耗和纖維蛋白代謝產物D2聚體積累。這從既往研究證實[10],嚴重創傷患者在創傷早期即可出現不同程度的凝血功能障礙,發現部分創傷患者在創傷現場和急診科之間已經存在纖容正在進行的明確指標。

CRASH-2研究[11]提出對創傷性出血患者早期使用TXA治療的建議,但在院前環境中使用TXA的報道并不多[6, 12]。近期CRASH-3的研究[13]更是提出明確的觀點,在創傷后3 h內使用TXA可降低創傷出血患者和顱腦損傷患者病死率。但是,對早期無目的性應用TXA有不少學者提出了質疑[14-15],他們認為只有在休克中的嚴重創傷患者才能從TXA中獲益,若在纖容停止的情況下應用TXA可能存在問題。也有數據顯示[16],創傷現場應用TXA需通過凝血和血栓彈力圖的檢測結果才能執行。2019年歐洲創傷救治指南第五版[1]指出,關于嚴重創傷出血與凝血障礙管理的建議應盡快給予TXA治療(推薦應用等級為1A),TXA的使用無需等待血栓彈力圖的檢測結果[17]。本研究結果顯示,TXA組的MA從現場到急診科的下降幅度明顯低于對照組,D2聚體的產生在TXA組也明顯低于對照組。雖然沒有足夠證據證明TXA能逆轉或完全停止在創傷患者中纖維蛋白原的降低,但能有效減少D2聚體的進一步升高,這與Stein等[18]的研究結果一致。筆者認為在現場早期應用抗纖容藥物TXA治療或是一種為創傷爭取時間的做法。

D2聚體可作為纖維蛋白溶解的實驗室檢測手段之一。Gando等[19]研究結果顯示,到達急診科時D2聚體水平升高,提示纖容亢進,并有大出血和死亡的可能[20]。D2聚體水平升高是嚴重創傷患者早期死亡或大量輸血的預測指標,隨著損傷嚴重程度的加重而增加[21],間接的提供了有關創傷的嚴重程度,這種情況可因TXA的應用而得到抑制,TXA的應用對患者是有益的。跟本研究的結果相一致,這一現象證明了凝血塊的降解得到控制。見圖1。

圖1 兩組從現場到急診科的D2聚體差異

綜上所述,急性創傷性出血患者院前早期應用TXA可抑制纖維蛋白原溶解活性穩定血凝塊,使纖維蛋白降解產物D2聚體的產生減少。顯示了臨床創傷救治和創傷性凝血病防治的應用價值。鑒于目前尚未發現有相關檢測設備可以在院前快速檢測指導使用TXA。因此,筆者認為在院前環境中對創傷性出血患者直接使用TXA是合理。對于嚴重創傷性出血患者的救治,利用多學科聯合診治和堅持循證醫學為指導是救治和改善預后的關鍵,根據救治醫院的環境和資源個體化進行,符合最新的歐洲創傷治療指南第五版[1]提出的新觀點。

本研究存在一些不足的地方。不同的創傷類型和部位可能存在差異，本研究只建立了不同創傷部位來平衡這個差異。TXA不僅具有穩定纖維蛋白的作用，還具有抑制活性肽的生成而降低毛細血管的通透性，起到抗變態反應及消炎作用。其機制需要更多的臨床研究進一步驗證。