偏頭痛與腸易激綜合征發病相關性：一項基于觀察性研究的Meta分析

陳星宇，陸文婷，胡偉尚，倪夕秀，余 陽，羅月紅，趙 凌

偏頭痛是一種致殘性原發性頭痛，臨床特征主要為復發性單側搏動性頭痛，且常伴有腹瀉、便秘、消化不良等胃腸道癥狀。根據2017年中國頭痛疾病負擔調查發現，自1990-2017年間，中國偏頭痛的患病率增加了34.9%，目前在中國人口中的患病率在10.1%至11.7%之間，在女性中更為常見[1,2]。腸易激綜合征（irritable bowel syndrome,IBS）是一種慢性致殘性功能性腸道疾病，多以腹部不適、排便習慣改變、大便性狀異常為主要特征，其在一般人群中患病率約在在7%到16%之間，在女性和年輕人中最為常見[3]。

偏頭痛與胃腸道疾病關系密切。2017年一項研究[4]顯示，偏頭痛與功能性消化不良、IBS以及腹型偏頭痛三種胃腸道疾病存在顯著的相關性。IBS與偏頭痛有許多相似的特征，如：女性患病風險高，常有家族病史，常由誘因引發，與精神因素相關等[5]。分析偏頭痛與腸易激綜合征的關聯可能是進一步完善偏頭痛及IBS發病機制、指導治療新方向的關鍵所在。本研究采用Meta分析方法對已發表的相關觀察性研究進行系統分析，旨在確定偏頭痛患者和健康對照組中IBS的發病情況，以確定偏頭痛是否是IBS的風險因素，為揭示偏頭痛的病理生理機制提供更有力的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 納入標準 ①研究類型：選擇探討偏頭痛與腸易激綜合征發病率關系的觀察性研究，包括隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究；②研究對象：研究對象為人群，需以偏頭痛患病為暴露因素，以IBS患病為結局；③干預措施：將偏頭痛患者與未患偏頭痛的對照組人群進行對比；④結局指標：暴露于偏頭痛的人群較非暴露于偏頭痛人群的IBS患病風險，以OR、RR、HR等形式表示，或提供足夠的數據以計算OR值。

1.1.2 排除標準 不符合本研究的納入標準：①研究無對照組，未報告偏頭痛患者的IBS患病率或未提供足夠的數據以支撐計算；②原始文獻未報告明確的試驗方法，質量較低，不能準確界定偏頭痛與頭痛的區別；③重復發表的文獻及無法獲得原文的文獻。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 使用計算機檢索各類中外電子數據庫，包括PubMed、Embase、Web of Science、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（WFSD）。檢索時限設定為從建庫至2020年12月10日。應用MeSH主題詞表作為搜索詞參考，中文檢索詞包括：偏頭痛、頭痛、腸易激綜合征、腸躁癥等；英文檢索詞包括：Migraine dis?orders；Headache；Irritable Bowel Syndrome；Irritable co?lon。研究同時對相關文獻的參考文獻進行拓展檢索、對相關主題的期刊進行手工檢索，以擴大搜索結果的范圍。

1.2.2 數據提取與研究質量分析 兩名研究員獨立進行數據提取工作，研究員使用Endnote軟件合并數據庫搜索結果，并刪除重復的文章，研究員通過獨立瀏覽題目、摘要及全文確定相關文獻，如遇分歧則通過討論或由第3位研究者決定是否納入。每項納入研究均記錄基本信息、參與者概況、疾病定義、結局指標四個部分?；拘畔ǎ杭{入研究、研究地區、設計類型；受試者概況包括：受試者人數、年齡范圍；疾病定義包括：偏頭痛與IBS的診斷標準；結局指標包括：偏頭痛組總人數；IBS組總人數；共病患者人數；偏頭痛患者較非偏頭痛患者的IBS發病風險。研究使用紐卡斯爾-渥太華量表（newcastle-otta?wa scale,NOS）對隊列研究、病例對照研究進行方法學質量評價，通常認為文獻評價在0～3分為低質量研究，4～6分為中等質量研究，7～9分為高質量研究；采用美國衛生保健質量和研究機構（agency for health?care research and quality,AHRQ）推薦的橫斷面研究量表對橫斷面研究進行質量評估，評估標準定義為：若答案為“低風險”，則記1分，0～3分為低質量，4～6分為中等質量，7～9分為高質量[6]。在提取資料及質量分析后兩名研究者進行交叉核對，如遇分歧則通過討論或由第3位研究者決定。

1.3 統計學處理 本研究使用RevMan 5.3統計軟件對符合條件的數據進行分析，通過納入的隊列研究[7,8]可推算出偏頭痛患者發生IBS的發病率＜10%，可將OR與RR視為近似可等，且HR與RR的估計效應值近似，因此采用OR及其95%CI將納入的效應指標進行合并[9]。對最終納入研究進行異質性檢驗，異質性檢驗采用I2指數判斷（I2＜25%視作無異質性；25%≤I2＜50%，異質性低；50%≤I2＜75%，異質性中；I2≥75%，異質性高，若不大于50%，其異質性可以接受）。異質性不明顯時（I2＜50%），研究將采用固定效應模型以計算合并效應尺度，當檢測到顯著異質性（I2≥50%）時，將采用隨機效應模型以計算合并效應尺度，并使用“去除單項研究法”進行敏感性分析，同時通過對研究類型、研究區域進行亞組分析以調查異質性的可能來源。若納入文獻數量大于10篇，將通過漏斗圖對稱性來評估納入研究是否有發表偏倚。若異質性無法控制，將只行描述性分析。

2 結果

2.1 檢索結果 通過檢索各個數據庫共獲得1195篇文獻，其中英文1150篇，中文45篇，通過標題、摘要、全文逐層剔除不符合納入標準的文獻，最終納入10項研究：病例-對照研究2項、隊列研究2項、橫斷面研究6項、英文9項、中文1項。所有研究都以偏頭痛患病為暴露因素，以IBS患病為結局，在文獻中已給出校正影響因素后的效應值或提供足夠的數據以計算OR值，納入研究總人數為91198。流程見圖1。

圖1 納入研究流程圖

2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價結果

本研究總結了1997年至2018年2月間進行的10項觀察性研究的結果，研究類型包括橫斷面研究、病例-對照研究及隊列研究。采用NOS量表對病例對照研究及隊列研究進行評價，采用AHRQ量表對橫斷面研究進行評價，研究質量多為中低水平，NOS得分平均為5.5分，AHRQ得分平均為3.8分?；咎卣骷熬唧w結果見表1。

表1 納入研究基本特征及質量評價得分

2.3 Meta分析結果

2.3.1 偏頭痛與IBS發病的相關性 對最終納入的10項研究進行Meta分析，異質性檢驗顯示異質性較高（I2=76%），故采用隨機效應模型進行合并。從10項研究中提取或計算相關效應量并進行合并，結果顯示偏頭痛患者較無偏頭痛對照組患IBS的風險增加2.38倍（OR=2.38,95%CI:1.92-2.96,P＜0.01），結果有統計學意義。見圖2。

圖2 偏頭痛與IBS發病風險的Meta分析結果

2.3.2 敏感性分析 通過逐項剔除研究進行敏感性分析，觀察異質性變化情況，并分析合并結果的穩定性。分析發現異質性始終處于中高，變化不明顯；依次剔除時剩余文獻的合并效應OR值變化范圍為（2.23-2.58），95%CI值的下限均≥1.81，上限均≤3.39，未出現統計學差異消失情況。因此，可認為本研究納入文獻敏感性低，結果較為穩健，但須進一步通過亞組分析以確定異質性來源。

2.3.3 不同研究類型中偏頭痛與IBS發病風險的相關性 按照研究的類型進行亞組分析，2項病例對照研究[4,12]異質性分析提示無異質性（I2=0%），使用固定效應模型合并效應量，結果顯示偏頭痛增加IBS的發病風險（OR=3.07，95%CI:2.52-3.75，P＜0.01）；6項橫斷面研究[10,11,13-16]異質性分析提示低異質性（I2=48%），使用固定效應模型合并效應量，結果顯示偏頭痛增加IBS的發病風險（OR=2.42,95%CI:1.96-2.98,P＜0.01）。2項隊列研究[7,8]異質性分析提示異質性高（I2=75%），故不進行合并，僅進行描述性分析：2項隊列研究分析結果都顯示偏頭痛可導致IBS患病率增加，但樣本量與Wu,M.F等的研究有較大差距，且Lau,C.I等的研究納入病人的周期很長，而結束隨訪的時間固定，可能會導致樣本間的隨訪時間差異過大，此與Wu,M.F等的研究中樣本隨訪時間規定為7年區別較大，這可能是兩項隊列研究合并后異質性較大的原因。見圖3。

圖3 不同研究類型中偏頭痛與IBS發病風險的相關性

2.3.4 不同研究區域中偏頭痛與IBS發病風險的相關性 按照研究的區域進行亞組分析，“歐洲”組3項研究[4,10,12]的異質性分析提示無異質性（I2=0%），采用固定效應模型合并效應量，結果顯示偏頭痛增加IBS的發病風險（OR=3.08，95%CI:2.54-3.73,P＜0.01）；“亞洲”組6項研究[7,8,13-16]的異質性分析提示異質性較高（I2=58%），逐項剔除研究進行敏感性分析后發現，剔除Martami,F等的研究后異質性降低（I2=43%），“亞洲”組合并效應量從“OR=1.87，95%CI:1.71-2.04”變為“OR=1.85,95%CI:1.69-2.02”，差異具有統計學意義，提示該研究為異質性來源，剔除后“亞洲”組合并效應量結果顯示偏頭痛可增加IBS的發病風險。具體分析發現，該項研究得到的效應量為“OR=5.16,95%CI:2.07-12.86”，可見其95%置信區間與“亞洲”組其余各項研究相比明顯較寬，用樣本指標估計總體參數的可靠性較差，從而導致合并后的異質性升高。對僅有1項的“美洲”組研究[11]進行描述性分析發現，納入研究共486人，患偏頭痛人群所患IBS的風險是未患偏頭痛人群的3.23倍（OR=3.23，95%CI:2.07-5.04,P＜0.01）。見圖4。

圖4 不同研究區域中偏頭痛與IBS發病風險的相關性

2.3.5 發表偏倚 對納入的10個研究行漏斗圖分析，如圖5所示，基于隨機效應模型的漏斗圖顯示左右明顯不對稱，提示該研究可能存在部分因陰性、或相關性較弱的結果未發表所導致的發表偏倚。

圖5 偏頭痛與IBS發病風險的相關漏斗圖

3 討論

本文是第一篇基于觀察性研究探究偏頭痛與IBS發病關聯性的Meta分析。Meta分析結果顯示，偏頭痛患者患IBS的可能性約為非偏頭痛患者的2.38倍（OR=2.38,95%CI:1.92-2.96,P＜0.01），提示偏頭痛可能是IBS的風險因素。

亞組分析結果顯示，研究區域與類型的不同導致了異質性的增高?！皻W洲”組3項研究合并效應OR值（OR=3.08）較“亞洲”組5項研究合并效應OR值（OR=1.85）更高。流行病學研究顯示，偏頭痛及腸易激綜合征的患病率在歐洲地區（包括德國、瑞典、法國等）都明顯高于以中國為代表的亞洲國家[17,18]，地區內更高的疾病患病率可能是增加兩類疾病相關性的重要原因，這可能與不同地區的經濟水平差異、疾病就診率及檢出率有關，目前尚無研究對人種與兩病的相關性進行分析。分析同時還顯示，病例對照研究組與橫斷面研究組合并異質性較低，隊列研究組合并后異質性較高。這可能由于不同隊列研究進行結果校正的因素、隨訪時間及隨訪率不同，且樣本量大導致置信區間較窄，故容易出現方法學異質性及統計學異質性，不利于其在Meta分析中進行合并處理。描述性分析發現，兩項隊列研究結果與橫斷面、病例對照組合并后結果較為一致，增加了Meta分析的可信度。

本研究以偏頭痛患病為暴露因素，以IBS患病為結局納入相關研究。而一項關于IBS患者與非IBS患者偏頭痛發生率的大樣本病例對照研究結果顯示，IBS患者的偏頭痛發病風險是非IBS患者的1.6倍[19]。結合本研究結果來看，患有IBS與偏頭痛中的其中一種，都會增加患有另一種疾病的幾率，我們認為，偏頭痛與IBS是相互作用，相互影響的關系，兩者的病理生理機制具有共同點。多篇納入研究[10,15,16]顯示，情緒障礙可影響偏頭痛的發生發展。抑郁、恐慌癥等情緒障礙是偏頭痛患病的風險因素[20]。同時，IBS也常伴有情緒障礙及心理疾病，腹瀉型IBS常表現為因感到壓力或焦慮情緒而腹瀉，可通過抗抑郁藥及心理療法治療[21]。

“腦-腸-菌軸”通過內分泌、神經傳導或免疫激活等途徑將中樞神經信號與外周腸道的功能和機制聯系起來，是實現中樞神經系統與腸神經系統雙向調節的重要通路[22,23]。壓力及情緒障礙與菌群失調相關，研究發現，心理應激因素可激活HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統），刺激下丘腦釋放CRH（促腎上腺皮質激素釋放激素）。CRH不僅可激活增強腸道的敏感性，還可引起腎上腺釋放皮質醇，這可能導致腸粘膜屏障被破壞，腸道通透性增加，腸道菌群結構改變[24,25]。腸道菌群的紊亂會導致促炎細胞因子的生成及細菌內毒素的釋放，其在腸道中可敏化傳入神經末梢，誘發內臟疼痛，并導致胃腸功能的紊亂，從而出現腹痛、腹瀉等IBS癥狀。這些促炎細胞因子及細菌內毒素同時可激活三叉神經血管激活系統，釋放CGRP等血管活性物質，從而引起局部神經源性炎癥，導致偏頭痛的搏動性疼痛癥狀[26]。

IBS與偏頭痛同屬慢性疾病，Li C等[15]的研究指出，頭痛發作頻率較高、病程較長的偏頭痛患者，IBS的發病風險更高，提示IBS與偏頭痛慢性化相關。中樞敏化是偏頭痛慢性化的重要機制，三叉神經血管通路被頻繁激活可導致慢性偏頭痛中樞敏化[27]。腸道的高敏感性是IBS的特征，5-HT在腸內的增加及腸道菌群紊亂可導致腸道高敏。腸道的高敏感與中樞敏化可能存在一定聯系，研究顯示，IBS可增加結腸內嗜鉻細胞與5-HT的含量，同時激活中樞神經系統，導致中樞c-fos的表達增加[28]。

因此我們推測，心理壓力與情緒障礙可能是兩病發病機制的重要一環，通過腦-腸軸將兩病相連，偏頭痛的發展可增加IBS的發病幾率，IBS的發生發展可能增加偏頭痛的慢性化風險。偏頭痛疾病治療上首先要注意對胃腸道癥狀的干預，并觀察是否合并IBS；其次，對IBS等合并胃腸道疾病進行重視與及時干預，可在治療過程中采用阿米替林等抗抑郁藥物同時對兩病進行調節，避免IBS在診療過程中得不到控制從而促成慢性偏頭痛；最后應注意對負性情緒及焦慮、抑郁等合并情緒障礙的調節，依照其嚴重程度采用藥物治療或心理疏導方法進行干預，以控制偏頭痛及其合并癥的發生發展。

本研究仍存在一定不足，首先，研究的質量總體較低，部分納入研究未對混雜因素校正分析，對本研究所得出的觀點支撐不足；此外，本研究存在一定的發表偏倚，提示納入文獻數量仍有不足，并存在一定陰性結果未發表，降低了研究結果的可信度。目前的證據表明，偏頭痛可能是IBS發病的風險因素，有必要在偏頭痛的診療過程中加強對IBS的預防，但仍需更多高質量的大樣本研究以支持。