外科治療重癥肌無力術后癥狀加重相關因素研究

張宇辰 郝蒙福 張文強 黃壯士

鄭州大學第二附屬醫院胸外科，河南鄭州 450014

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種自身免疫性疾病，主要由抗體介導的針對神經-肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）乙酰膽堿受體的自身免疫攻擊引起[1]。肌無力通常影響骨骼肌，包括眼肌、頭頸部肌肉、四肢肌肉，嚴重情況下會影響呼吸肌。大多數MG患者存在胸腺病理異常，而胸腺異常也是循環中產生自身抗體的原因[2]。

自從Blalock等[3]報道胸腺切除術對伴有胸腺異常的MG的療效以來，胸腺切除術已被選為治療MG的外科治療方法。有報道[4]稱胸腺切除術后MG緩解率達80%。即使是非胸腺瘤性MG患者，在接受胸腺切除術治療后有70%的可能性在12個月內實現疾病的最佳控制[5]。然而手術會導致NMJ功能改變，嚴重者可迅速惡化并引起MG危象（myasthenia crisis，MC）。MC由呼吸肌麻痹引起，表現為呼吸困難導致的機械通氣時間延長或再次機械通氣，可危及生命[6]。

MG癥狀在疾病進展過程中變化較大且在不同患者存在差異，臨床表現易受各種因素影響而發生變化，如精神因素、勞累、感冒、月經、藥物和手術等。目前國內外對影響MG圍術期病情的因素系統研究較少，對術后MG病情變化的規律性缺乏系統研究，同時缺乏權威的MG圍術期管理指南。本研究回顧性分析于鄭州大學第二附屬醫院接受手術治療的MG患者，探討其術后癥狀加重的相關因素及一般規律，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年6月～2019年6月于鄭州大學第二附屬醫院行胸腺切除術治療的128例MG患者的臨床資料，其中男58例，女70例；平均年齡（44.52±14.76）歲。

納入標準：①所有患者符合《重癥肌無力診斷和治療中國專家共識》[7]中關于MG的診斷標準；②臨床資料完整可靠；③本研究經過醫院醫學倫理委員會審核批準。

排除標準：①有手術禁忌證；②合并其他嚴重心血管疾病者；③因自身原因拒絕接受手術治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

收集住院MG患者的基本資料（包括性別、年齡、既往史等）；同時收集MG患者術前病程、手術方式、既往史、胸腺瘤Massoka分期、Osserman分型、術后并發癥等臨床資料。

1.2.2 分組方法與研究策略

臨床常用的Ossaman分型與MG患者的疾病進展規律沒有相關性，不便于對外科風險進行評估。李榮耀[8]根據大多數MG患者的病情進展規律和肌群受累順序，制定了用于評估當前MG病情輕重的外科分型標準。

1.2.2.1 MG外科分型0型（無癥狀型）患者確診為MG，經圍術期處理后無明顯肌無力癥狀；Ⅰ型（眼肌型）受累肌群局限在眼部，表現為眼瞼下垂、復視等；Ⅱ型（頭頸肌型）頭部和頸部肌群受累，表現為說話費力、飲水嗆咳、吞咽困難等；Ⅲ型（軀干肌型）四肢肌群受累，表現為行走無力等；ⅣA型（潛在危象型）呼吸肌受累，表現為胸悶、氣喘，暫無需呼吸機輔助通氣；ⅣB型（危象型）表現為呼吸肌無力所致的呼吸困難、血氧飽和度下降，需呼吸機機械輔助通氣以維持生命。

1.2.2.2 分組依據 術前分型：即患者經過圍術期治療后、進行手術治療后的外科分型；術前分型：即患者經過手術治療后最嚴重時的外科分型。

按照MG外科分型標準評估每例MG患者術前分型和術后分型，將術后分型對比術前分型是否加重為標準分為加重組和平穩組。加重組：經過手術治療后MG患者在住院期間癥狀加重（型別增加），或所需服用藥量增加；平穩組：經過手術治療后MG患者在住院期間癥狀緩解（型別降低）或不變（型別不變），或維持當前癥狀所需服用藥物量減少。

1.2.2.3 研究策略 研究采用回顧性分析方法，通過對比加重組和平穩組的基本資料、手術方式、既往史、Osserman分型、胸腺病理類型等方面，探究MG患者術后癥狀加重的風險因素。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，采用K-S檢驗對樣本數據進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（四分位間距）[M（Q25，Q75）]表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料采用率（%）表示，組間比較用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。單因素分析中，對組間差異有統計學意義的指標統一納入多因素分析進行獨立危險因素預測，多因素分析采用Logistic回歸分析模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料

共統計符合標準的患者128例，按照術后分型與術前分型對比分為加重組（40例）和平穩組（88例）。加重組中，男21例，女19例；平均年齡（46.60±14.01）歲；平均病程（31.70±64.17）個月；既往合并基礎疾?。ㄈ绺哐獕?、冠心病、糖尿病、肝炎、結核等）患者17例。平穩組中，男37例，女51例；平均年齡（43.58±15.07）歲；平均病程（27.89±56.18）個月；既往合并基礎疾病28例。

2.2 MG患者術后癥狀加重的單因素分析

加重組接受常規開胸手術患者21例，接受胸腔鏡手術患者19例；平穩組接受常規開胸手術26例，接受胸腔鏡手術患者62例。兩組患者的手術方式比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。按照改良Osserman分型標準，Ⅰ型共8例患者術后癥狀加重，ⅡA型共5例患者術后癥狀加重，ⅡB型共13例患者癥狀加重，Ⅲ型共12例患者癥狀加重，Ⅳ型共2例患者癥狀加重；兩組患者的Osserman分型比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。按照胸腺病理類型分類，胸腺瘤患者中共26例術后癥狀加重，非胸腺瘤患者（包括胸腺萎縮、胸腺增生等胸腺病理異常）共14例術后癥狀加重；兩組患者的胸腺病理類型比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者的性別、年齡、病程、既往史比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 MG患者術后癥狀加重的單因素分析[n（%）]

2.3 MG患者術后癥狀加重的多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的影響因素作為自變量納入二分類Logistic回歸分析，包括手術方式、Osserman分型、胸腺病理類型，結果顯示，與腔鏡手術相比，傳統開胸術術后癥狀加重的風險增加（OR=2.929，95%CI：1.143～7.500，P=0.025），傳統開胸手術術后癥狀加重的風險是腔鏡手術的2.929倍。Osserman分型和胸腺病理類型也是影響MG患者術后癥狀加重的相關因素（P＜0.05）。Osserman分型方面，ⅡB型、Ⅲ型與Ⅰ型的MG患者相比，術后癥狀加重風險增加，且分型型別越高，術后加重的概率越高。胸腺病理類型方面，各分類變量與A型比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

3 討論

MG通常與胸腺異常并存，包括胸腺瘤、胸腺萎縮、胸腺增生，相關研究表明，25%～40%的胸腺瘤患者合并MG，15%～20%的MG患者同時診斷為胸腺瘤[6]。胸腺切除術治療胸腺瘤合并MG已成為MG主要外科治療方式，同時一項隨機試驗表明，擴大胸腺切除術可以改善非胸腺瘤性MG患者3年內的臨床結果[9]。MG患者患病后，病情并非長期保持不變，而是隨著病程的演變或外界諸多因素（如手術、藥物、炎癥、妊娠等）的影響而時輕時重。因手術及藥物等的影響，MG患者術后癥狀會發生一定程度的變化，需要醫護人員高度重視。

MG患者術后癥狀加重較為常見。MC是MG患者因呼吸肌無力而導致的呼吸衰竭的臨床表現，可危及生命，也是MG外科治療后最嚴重的并發癥，死亡率極高。部分研究已經指出，MG嚴重程度、術前危象病史、MG病程、胸腺瘤和肺功能不良等均為MG患者術后危象發生的相關因素[6，10]。同時不應忽略術后癥狀加重而未達到危象這種情況的發生，因為MC可以發生在病程的任何階段，其術后癥狀加重過程隨時可能發生危象[11]。因此研究MG患者術后癥狀加重的危險因素對于為高風險患者提供更好的治療、降低MG患者術后危象的發生率及死亡率有重要意義。

本研究128例患者中，術后癥狀加重40例，加重率為31.25%，發生MC 4例，發生率為3.13%，術后30 d內無死亡病例。這一結果遠低于近期臨床報道[12-13]的胸腺瘤合并MG術后危象發生率為10%～35%，分析原因為合并胸腺瘤是術后危象發生的危險因素，既往研究納入的均為MG合并胸腺瘤患者，而本研究納入的患者包括胸腺瘤性MG和非胸腺瘤性MG。

外科手術對MG患者癥狀變化有重要影響，手術方式的選擇也是影響患者術后癥狀變化的相關因素。目前胸腺切除術最常用的方法是電視胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）和經胸骨切開術（trans-sternotomy，TS）。擴大胸腺切除術要求切除胸腺、胸腺周圍脂肪組織及外侵組織，傳統開胸手術因視野良好、操作面廣等優勢可以較好地完成手術，而胸腺周圍和心包區的異位胸腺組織可能會在微創胸腺切除術中留下，長期隨訪時會產生不良的神經系統癥狀[14]。然而，有研究已經證明胸腔鏡胸腺切除術可以去除完整的胸腺和所有縱隔脂肪組織，包括異位胸腺組織，并發癥發生率較低，美觀效果更好[15]。在這些研究[15-16]中，胸腔鏡胸腺切除術產生了與擴大胸骨入路相當的長期臨床結果，完全緩解率為30%～60%。經胸腔鏡胸腺切除術入路比經胸骨入路侵襲性小，可減少術后肌無力危象的發生。然而本研究屬于回顧性研究，隨著臨床醫生對胸腔鏡手術的進一步理解與掌握，傳統開胸手術和胸腔鏡胸腺切除術之間存在選擇偏差，但是從胸腔鏡手術的普及、微創性和療效等多方面考慮以及現有研究對胸腔鏡手術的肯定態度，仍有理由相信胸腔鏡胸腺切除術可以降低MG患者術后癥狀加重的風險。

本研究結果顯示，Ossermam分型是胸腺瘤MG患者術后癥狀加重的相關因素。其他幾項研究在MG患者中也報道了類似的結果，如Lin等[17]研究表明MG類型和圍術期肌無力危象有關，同時表明胸腔鏡治療MG安全有效。Chu等[18]確定Osserman分型（ⅡB～Ⅳ型）、胸腺瘤和主要術后并發癥是MG患者術后危象的獨立危險因素。Leuzzi等[10]還報道了Osserman分型ⅡB～Ⅳ型、體重指數＞28 kg/m2、既往有肌無力危象史、MG病程較長和肺切除是術后危象的獨立危險因素。

胸腺的病理類型也和MG患者術后加重關系密切。合并胸腺瘤的MG患者術后更容易發生危象，且與胸腺瘤的侵襲程度相關[19-20]。相關研究認為[21]，病理類型為AB、B型的胸腺瘤患者更容易合并MG，而B3型胸腺瘤和胸腺癌合并MG的患者，術后發生危象率更高。

綜上所述，手術方式的選擇、Osserman分型和胸腺病理類型是MG患者外科治療后癥狀加重的相關因素，Osserman分型越高，術后加重的可能性越大，合并胸腺瘤的MG患者較非合并胸腺瘤的MG患者術后更容易出現肌無力癥狀加重。因此選擇合理的手術方式，并結合MG Osserman分型和胸腺的病理類型，對于預防MG術后癥狀加重有指導意義。