真假性左束支阻滯對心臟再同步化治療預后影響的薈萃分析

程超頔 彭信怡 石亮 王彥江 黃麗洪 田穎 劉興鵬

心力衰竭(心衰)是一種臨床綜合征,其患病率較高,嚴重影響患者的生活質量,醫療花費較高。心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy, CRT)是目前唯一已知的能有效治療心衰的非藥物療法,可以在降低患者住院率的同時改善心臟功能并提高生存率,也能顯著降低心衰晚期患者的死亡率［1］。 但臨床實踐中,只有不到10%的有癥狀的心衰患者接受了CRT,且其中約30%～50%的患者不能從 CRT 中顯著獲益［2］。 有研究指出,合并LBBB 的心衰患者對CRT 的反應性更佳,而非LBBB患者(如右束支阻滯和室內阻滯患者)從CRT 中較傳統治療并未獲益更多［3-5］。 這表明目前 CRT 的指征還需要進一步完善。

盡管 Strauss 等［6］和 Perrin 等［7］對 LBBB 給出了更為嚴格的定義,以區分真假性LBBB,然而,對于真假性LBBB 患者CRT 的預后是否存在明確的差異,目前尚無定論。 本文應用新定義區分真假性LBBB,探討這種區分是否有助于評估心衰患者對CRT 的反應性及預后。

1 資料與方法

1.1 文獻的納入和排除標準

根據PICOS 原則,制定本研究的納入和排除標準。 其中,納入標準為,①研究類型:發表于檢索日期前的前瞻性、回顧性隊列研究或觀察性研究。②研究對象:體表心電圖表現為LBBB(包括真性及假性)的患者。 ③干預措施:CRT。 ④結局指標:不良心血管事件(包括心源性死亡、心肌梗死等)、全因死亡、接受心臟移植。 ⑤隨訪時間:＞3 個月。

排除標準如下:① 對于真性 LBBB 和假性LBBB 分組依據不明確的研究;② 文章結構、數據不完整;③ 重復發表的文章;④ 會議摘要、病例報告、綜述、評論、信件、動物研究或體外研究等。

1.2 文獻檢索策略

檢索中文數據庫(萬方數據知識服務平臺、中國知網 CNKI)及英文數據庫(PubMed、Embase 和Cochrane 圖書館)中發表的原始研究。 檢索時間截至2021年3 月7 日,語言類型為英文和中文。

中文檢索詞設定為心臟再同步化治療、左束支阻滯、預后、死亡、反應性。 英文檢索詞設定為cardiac resynchronization therapy、left bundle branch block、prognosis、mortality、death、response。

1.3 文獻篩選及內容提取

根據制定的納入及排除標準,兩位作者(程和彭)獨立閱讀了所有文章的摘要和標題,并據此進行了初步篩選;再通過閱讀全文進一步篩選,以確定最終納入分析的研究。 如果兩位作者之間產生任何意見分歧,將請通信作者做出評判。 同時,兩位作者(程和彭)還分析了相關研究中的所有參考文獻列表,以確定潛在的需要補充納入的文章。

所有研究數據均由一名作者(程)提取,并交給另一名作者(彭)進行交叉核對。 提取的數據包括第一作者的姓名、文章發表日期、研究地點、研究特征(樣本量及患者的性別、年齡、既往史、隨訪天數)、臨床表現、心臟超聲結果、治療方式及臨床結局。

1.4 文獻質量評價

兩位研究者(程和彭)分別使用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS),評估最終納入研究的質量和偏倚,并在完成質量評價后進行核對;若產生分歧,則請通信作者進行評估。 評估內容包括患者情況、可比性(按疾病嚴重程度分類)和結局(如出院、死亡)。 評估總分為9 分,4 分及以下為低質量文獻,5分及以上為高質量文獻。

1.5 異質性檢驗

采用I2進行異質性檢驗,以P＜0.1 為異質性有統計學意義。 當I2在 0～ 40%、30%～ 60%、50%～90%、75%～100%時,分別提示較低、中等、較高和顯著的異質性。 利用加爾布雷斯圖評估單個研究對異質性的影響。

1.6 統計學方法

使用Stata 15.0 進行數據分析,并應用固定效應模型或隨機效應模型進行匯總。 計量資料用表示并分析,計數資料以相對數表示并分析。 數據分析的結果包括標準化均數差(standardized mean difference, SMD)、 95%置信區間(95% confidence interval,95%CI),當P＜0.05 時認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初步篩選出相關文獻5 161 篇,其中萬方43篇、CNKI 507 篇、PubMed 422 篇、Embase 3 908 篇、Cochrane 圖書館281 篇。 剔除重復文獻,排除摘要、病例、綜述、評論、信件、動物研究或體外研究后,剩余233 篇;閱讀全文進行復篩,排除數據不完整、觀察指標不符合的文章,最終納入10 篇文獻［7-16］。

2.2 基線數據

本薈萃分析共納入研究10 項,包含患者1 180例,其中真性LBBB 患者712例,假性LBBB 患者468例,隨訪時間在3 個月到8.9年。 假性LBBB 是指體表心電圖滿足傳統LBBB 定義而不滿足Strauss 定義［6］或 Perrin 定義［7］。 已納入研究的研究特征如表1 所示,納入研究的基線特征見表2。

表1 納入研究的研究特征Tab.1 Basic characteristics of 10 included studies

__續表

表2 納入研究的基線特征Tab.2 Baseline patient characteristics of 10 included studies

續表

2.3 定性比較

對于CRT 的反應性,所納入文章的定義不盡相同。例如,Tian 等［11］將所有患者分為超反應者、反應者和無反應者。 無論是在臨床表現還是超聲指標上,超反應者對于CRT 都有顯著獲益,術后左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)甚至可恢復正常。 根據此項定義,既往CRT 的超反應者能夠達到12%～30%。 該研究的10例(17.2%)超反應者中,有8例具有真性LBBB 的心電圖形態,而無反應者的心電圖常表現為室內阻滯。 在Mascioli 等［17］的研究中,將 CRT 后 LVEF 升高 ＞ 10% 的患者定義為“有反應者”。 該研究中納入的111例患者中,真性LBBB 組有40例(65.5%)為有反應者,假性LBBB 組有15例(30%)為有反應者,差異有統計學意義(χ2=13.91,P＜0.000 1)。 在杜婭彤［14］的研究中,“超反應”被定義為 LVEF 在 CRT術后升高＞15%,甚至最終改善＞45%,左室舒張末內徑(left ventricular end diastolic dimension,LVEDD)降低≥30%,心臟相關指標值接近正常水平。 在該研究中,超反應患者心電圖具有真性LBBB 形態的有16例(88.89%)。 雖然由于各項研究對于CRT 反應性的定義不同而無法合并相關研究數據進行薈萃分析,但是各研究定性比較的結果呈現出較好的一致性,均提示真性LBBB 患者對CRT 的反應性更佳。

2.4 定量比較

2.4.1 心臟超聲指標 通過對真性和假性LBBB兩組患者的心臟彩超結果進行薈萃分析,發現相較于假性LBBB 組,真性LBBB 組患者CRT 術后LVEF改善更加顯著(SMD0.89,95%CI0.64～1.14),且差異有統計學意義(P=0.000);隨機效應模型下存在較低的異質性(I2=8.0%,P=0.367)。 同時,真性LBBB 患者在隨訪期間LVEF 也更高(SMD0.55,95%CI0.13～0.97),且差異有統計學意義(P=0.01);隨機效應模型下存在較高異質性(I2=73.2%,P=0.002),詳見圖 1a、圖 1b。 相較于假性LBBB 患者,真性LBBB 患者術后LVEDD 改善更加顯著(SMD-0.78,95%CI-1.35～ -0.21),且差異有統計學意義(P=0.008),隨機效應模型下異質性較高(I2= 72.7%,P= 0.005)。 相較于假性LBBB 患者,真性LBBB 組患者在隨訪期間的LVEDD數值也更低(SMD-0.86, 95%CI-1.70～-0.03,I2=83.5%,P=0.000),且差異有統計學意義(P=0.043)。 由此可見,真性 LBBB 患者 CRT 術后在左室重構方面的改善更為顯著,反應性更佳(圖1c、圖1d)。

2.4.2 QRSε波時限 真性LBBB 組患者CRT 術后QRSε波時限縮短更為顯著(SMD- 0.91,95%CI-1.16～ -0.66),且結果具有統計學意義(P=0.000),隨機效應模型下異質性不顯著(I2=0.0%,P=0.641)。 見圖 2a。

2.4.3 NYHA 心功能分級變化 在對于心功能的影響上,真假性LBBB 患者的NYHA 分級均有改善,兩組結果比較,差異無統計學意義(SMD-0.38,95%CI-0.88～0.13,P=0.141),隨機效應模型下存在中等異質性(I2=48.3%,P=0.144)。 見圖2b。

2.5 偏倚與異質性

本文采用漏斗圖分析發表偏倚,如圖3 所示。漏斗圖對稱,Egger's 檢驗顯示P=0.357。 剪補法未顯示出單篇研究對整體統計結果的異質性產生明顯影響,提示無明顯發表偏倚。 通過加爾布雷斯圖,對各項研究進行了異質性分析,所有點均在回歸直線的內部,提示所有納入研究相似性較好,每個單項研究并未造成整體結果的顯著異質性。

3 討論

3.1 主要發現

本研究結果顯示,CRT 對于心衰合并真性LBBB 患者的反應性更為顯著、預后更佳,尤其體現在心臟超聲指標和QRSε波時限的改善方面。 相較于假性LBBB 患者,真性LBBB 患者接受CRT 后LVEF 升高更加顯著,QRSε波時限縮短更為明顯。CRT 后QRSε波變窄反映了心臟電同步性的提高,從而進一步改善了心臟的血流動力學和左室重構。

圖1 心臟彩超指標的薈萃分析Fig.1 Meta-analysis of echocardiography characteristics

圖2 心電圖特征及心功能分級的薈萃分析Fig.2 Meta-analysis of ECG characteristics and NYHA classification

然而,本研究在NYHA 分級方面并未觀察到兩組患者有顯著差別。 潛在的原因可能包括以下幾點:第一,除了真假性LBBB 外,還有許多其他因素會影響CRT 的預后。例如,是否存在缺血性心肌病、起搏導線的位置、ACEI/ARB 和β 受體阻滯劑等藥物的使用情況、有并發癥(如房顫、代謝綜合征、糖尿病、慢性腎功能不全)患者所占比例等。 這些因素都會直接或間接地影響接受CRT 的心衰患者的預后。 在本研究納入的文章中,并沒有對這些因素進行比較,未來需要更多的研究進一步核實。 第二,NYHA 分級作為一種簡單、主觀的心功能評估方法,不能準確地反映心功能的短時間變化。 第三,本文納入的部分研究隨訪時間較短,也會影響對兩組患者CRT 反應性的比較。

圖3 敏感性分析Fig.3 Sensitivity analysis

3.2 可能的解釋與機制

在大多數情況下,真性LBBB 的心室激動順序依次為右心室心內膜—室間隔—左室心內膜—左心室前壁—左心室下壁、后壁、外側壁的基底部。室間隔傳導時間平均 30～ 40 ms［18］。 根據 Strauss的定義［6］,穿間隔延遲在心電圖上表現為第1 個QRSε波切跡,隨后左心室以較為延遲的方式被激活［19］;到達最后激活的部位時又延遲了20～40 ms,在心電圖上表現為第2 個QRSε波切跡。 相反地,研究發現,在一些具有傳統LBBB 心電圖表現的患者中,32%的患者室間隔傳導時間 ＜20 ms［20］,平均QRSε波時限(133 ±28)ms,在該研究中不存在室間隔傳導時間在20～40 ms 的患者,而剩余68%的患者室間隔傳導時間 ＞40 ms,平均QRSε波時限為(170 ±16)ms。 這表明一些患者的左束支傳導功能可能沒有完全阻斷,其心室激動順序與傳導時間均與真性LBBB 不同。

由此可見,Strauss 等［6］定義的真性 LBBB 的心電圖表現可能更加符合完全LBBB 患者真實情況下的左心室激動順序。 研究證明,左室起搏導線與心室最晚激動部位的距離可以影響 CRT 的反應性［21］,而左室側壁、后側壁通常為放置左室起搏導線的目標區域［22］。 因此,CRT 可有效校正真性LBBB 患者的心室失同步。 綜上所述,LBBB 的心電圖圖形可能反映了心臟內在傳導系統的變化與左室心肌復雜的相互作用。 由此可見,確定疾病的發生機制對于CRT 的預后起著至關重要的作用。

3.3 臨床意義

目前,臨床上不同患者對CRT 的反應性尚不確定［1］,且合并真假性 LBBB 的心衰患者對 CRT 的反應性仍需進一步探索［2］。 此外,多年來真假性LBBB 的定義也在逐步更新。 傳統LBBB 的定義為QRSε波時限≥120 ms,V1導聯 QS 或 rSε波,Ⅰ、V6導聯單向Rε波,Qε波消失;AHA 指南中更提及了Ⅰ、aVL、V5、V6導聯出現寬大伴有切跡的 Rε波,在 V5、V6導聯因遞增不良偶見 RSε波形［23］。 除了傳統定義外,2010年,Strauss 等［6］提出了更嚴格的 LBBB標準,突出了LBBB 體表心電圖中QRS 切跡的重要性。 Strauss 等［6］定義的 LBBB 心電圖表現如下:QRSε波時限≥140 ms(男性),QRSε波時限≥130 ms(女性);V1和 V2導聯 QS 或 rSε波;在Ⅰ、aVL、V1、V2、V5和 V6導聯中至少2 個導聯可以觀察到 QRS波切跡或頓挫。 如符合以上心電圖表現,則為真性(完全性)LBBB;如僅符合傳統的LBBB 心電圖表現但不滿足Strauss 定義,則為假性或非真性LBBB。2012年,Perrin 等［7］也提出,心電圖 V1導聯上 rε波≥1 mm 和(或)aVL 導聯 qε波≥1 mm 提示仍存在殘余傳導,為假性LBBB。

本文納入的研究中,9 篇通過Strauss 標準界定真假性LBBB,1 篇采用Perrin 標準。 本研究的分析結果顯示,真性LBBB 患者CRT 預后更佳、受益更大,但基于不同真假性LBBB 判斷標準的亞組分析結果并未顯示出明顯差異,此結果可能受到原始樣本量不足、納入人群不統一、隨訪時間不足等因素的影響,在未來仍需更多的研究對不同的真假性LBBB 區分標準進行比較。

由于對CRT 的反應性顯著不同,因此區分真假性LBBB 有助于建立更合理的篩選標準,以便在最有可能受益的患者中優先植入CRT 設備,這對患者和醫生的臨床決策都至關重要。 與此同時,對于假性LBBB 和非LBBB 患者的心衰治療也需要找到更適合的方式,仍需更多的研究對其背后的機制加以解釋,以進一步指導治療決策。例如,對于假性LBBB 患者如何選擇更好的手術時機,上述問題需要更多研究提供更新證據。

3.4 局限性

由于納入的部分研究樣本量較小、數據指標不完整、試驗設計不夠嚴謹等原因,本研究尚存在一些局限性。 第一,本文結論僅適用于部分排除了并發癥的患者,而存在并發癥的真性 LBBB 患者的CRT 預后有待進一步研究。 第二,本文納入的研究所采用的真假性LBBB 標準并不完全一致。 第三,目前國際上對于CRT 的反應性缺乏統一的定義,且仍缺乏針對真假性LBBB 患者CRT 預后的隨機對照試驗,目前獲得的相關結論有待更多更可靠的研究數據提供支持。

4 結論

相較于假性LBBB 患者,不論是在心臟彩超指標還是在心電圖指標上,真性LBBB 患者對CRT 的反應性均更為顯著,高反應者占比更大,CRT 校正后心室的同步性更好。 鑒別真假性LBBB 有助于預測CRT 的預后,從而篩選更適合CRT 的人群,對臨床決策具有較強的指導意義。