右美托咪定對老年心臟手術患者術后譫妄發生的保護作用

尹茂英，趙玉潮，陳 萍，熊 莉

譫妄常常于全麻手術患者術后出現，是一種常見的并發癥，尤其是對于老年患者來說，術后譫妄的出現很可能獨立預測患者術后的死亡。有研究顯示，術后在重癥監護室（intensive care unit,ICU）的患者若出現譫妄，時間每增加1 d，患者的1 年生存率降低約10%[1]。即使不造成死亡，也有大約25%的患者出現術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction,POCD），其認知水平與輕度阿爾茨海默證相當[2]。而對于年齡超過65 歲的患者，其轉化成癡呆的概率可高達70%[3-4]。除此之外，手術后如果出現譫妄與很多危險效應相關，目前已知與還與住院時間延長、主要圍手術期并發癥的發病率升高相關[5-6]。常見的心臟手術，如冠狀動脈旁路移植術，不僅是耗時長的大手術，同時涉及到體外循環的使用，增加了術后譫妄的發生率，可高達37%～52%[7]。

右美托咪定（Dexmedetomidine,Dex）是一種高效的a2 激動劑，目前廣泛應用于危重患者譫妄癥狀的控制，并且對鎮靜劑和阿片類藥物等譫妄類藥物具有協同作用[8]。Dex 的特性在于有抗交感神經、協同鎮痛作用的同時，還具有抗焦慮和較小的呼吸抑制作用。Dex 的這些作用可能由兩種機制介導：首先，Dex 可以通過抑制腫瘤壞死因子的產生，因此對幾乎所有大腦部位都有抑制作用；其次，Dex 對丘腦核也具有抑制作用[9-10]。在大鼠實驗模型中，Dex 對減輕大鼠神經病理性疼痛也有顯著作用[11]。盡管迄今為止的研究存在不一致的結果，但薈萃分析的結果顯示Dex 在心臟手術患者中的應用可以顯著降低術后譫妄的產生[12]。然而，對于中國老年人群患者，圍手術期使用Dex 是否能減少患者術后譫妄和病死率的發生，目前還缺乏相應的數據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究篩選了2017 年1 月～2021年1 月在宜賓市第二人民醫院接受心臟手術的患者。納入標準：（1）在體外循環下接受心臟手術；（2）年齡>60 歲。排除標準為：（1）已知對Dex 不耐受或過敏；（2）不能提供書面同意的；（3）先前診斷或懷疑患有嚴重神經認知障礙的患者，簡易精神狀態檢查（mini-mental state examination,MMSE）評分<24分；（4）有顱腦損傷的患者，或術前1 年內有顱內出血；（5）有精神疾病病史；（6）血流動力學不穩定患者（平均動脈壓<55 mmHg）；（7）Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯患者；（8）脊髓損傷伴自主神經功能障礙患者。最后共納入289 例患者，并根據使用Dex 分為兩組，Dex 組（共117 例）和對照組（共172 例）。本研究方案經宜賓市第二人民醫院倫理委員會批準。

1.2 手術過程 根據調整后的體重計算Dex的劑量?；颊咴诼樽碚T導后10 min，Dex 組輸注0.7 μg/（kg·h）劑量的Dex，對照組未輸注Dex。在手術結束前約30 min，繼續輸注0.4 μg/（kg·h）。氣管拔管并術后進入ICU 后，每20min 將劑量減少一半，最終RASS 評分為1 或0。書中根據患者情況，適量調整。其余按照麻醉標準流程進行，并通過腦電圖密切監測患者麻醉深度。術前記錄患者的基礎信息。

1.3 術后指標的觀察 術后主要觀察指標是術后譫妄的發生率，使用CAM-ICU（Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit）評分進行篩查，每天2 次，直到術后第5 d，最遲在出院或術后第14 d。用陽性譫妄篩查法測定譫妄持續時間。在所有譫妄篩查時間點，采用面部焦慮量表對術后焦慮狀態進行評估[12]。MMSE 評分篩查所有測試時間點的主要神經認知障礙和癡呆狀況。

其他關注的指標包括術后感染情況和ICU 病情嚴重程度。主要通過SOFA 評分、SAPS 2 評分和APACHE 評分來衡量。此外，還記錄了90 d 病死率、ICU 和住院時間、機械通氣和脫機失敗率。

1.4 統計學方法 根據量表和指標的不同，采用χ2檢驗（分類變量）或Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗（連續變量）比較兩組患者相關指標之間的差異。使用Kaplan-Meier生存曲線進行生存分析，并用Log-rank研究比較差異。P<0.05 為差異具有統計學意義。所有的數據分析采用SPSS 23.0（IBM，美國）進行。

2 結果

2.1 基線特征 兩組患者基線特征的對比。所有入組患者的平均年齡為71.8 歲，女性107 例，占37.0%，兩組患者的年齡和性別構成沒有顯著差異。Dex 組患者的平均BMI 為（24.2±3.3）kg/m2，略高于對照組的（23.7±4.1）kg/m2，但差異無統計學意義（P=0.087）。此外。還記錄和比較了兩組患者ASA 評分、MMSE 評分、焦慮評分、NYHA 評分，兩組依然沒有顯著差異。見表1。

2.2 術后譫妄及神經損傷發生的比較 術后譫妄是本研究的主要觀察結果，見表2。Dex 組患者術后譫妄的發生率顯著低于對照組（14.5% vs 48.8%，P<0.001），但兩組之間譫妄的平均持續時間沒有顯著差異（P=0.087），分別為（2.2±1.2）d 和（1.9±0.9）d。同樣對于NMSE 評分和POCD 的發生，兩組也沒有顯著差異（P=0.821 和0.657）。然而，Dex 組患者的術后焦慮狀態顯著改善，降為12.8%，顯著低于對照組（P<0.001）。

2.3 術后其他并發癥發生的比較 兩組患者術后其他并發癥的發生情況對比，見表3。兩組患者之間的手術時間、ICU 住院時間和總住院時間都沒有顯著差異。并且疾病的嚴重程度之間也無顯著差異，SOFA、saps2 和APACHE 評分都比較接近。然而，在術后90 d 的隨訪期內，Dex 組有4 例患者死亡，而對照組有25 例患者死亡，兩者具有顯著差異（P=0.002，Log-rank P=0.004）。兩組在ICU 或住院時間方面無顯著差異（表2）。

表2 兩組患者的術后神經并發癥發生比較

表3 兩組患者的術后并發癥比較

圖1 兩組患者累計死亡率的Kaplan-Meier 曲線

3 討論

本研究探討了右美托咪定在老年心臟手術患者中對于神經系統的保護作用，結果發現與對照組相比，圍手術期給予Dex 注射，術后患者譫妄的發生率從48.8%顯著降低到14.5%，此外，患者的焦慮情緒顯著減輕，3 月內的死亡率也明顯下降。

術后譫妄在接受心臟手術的老年患者中很常見，據報道，接受心臟手術的老年患者中，術后譫妄的發生率30%～55%[13]。前期有研究表明，Dex 在動物模型中發現可以對神經功能和動物的認知起到顯著的保護作用[14]。而在臨床研究中，前期也有報道Dex的使用在麻醉過程中的神經保護作用[15]。本研究進一步證實了這樣的結果。

目前已經發表的一些針對Dex 對術后譫妄發生影響的研究[16-17]中，Deiner 等人的研究是最大的前瞻性多中心非心臟手術隨機對照試驗[16]，共納入390 名患者，但結果顯示術后譫妄的發生率并沒有顯著降低。造成這種差異的原因，可能是因為該研究納入的患者不包括ASA>3 級的患者，并且該研究的大手術僅定義為住院時間>2 d，患者在整個住院期間僅評估一次譫妄。相反，本研究不包括MMSE<24 的患者，主要集中在心臟手術，且重點是接受大手術的患者，術后較長時間、高劑量的Dex 給藥都可能是產生這種效果的原因。

對于其他的一些非心臟手術的隨機對照試驗，包括骨科手術、頜面外科手術和胸外科手術[17-19]，雖然Dex 的使用時間和劑量上不一致但都以譫妄的發生為主要研究目標，然而結果卻有所不同。Liu 等[18]對于骨科手術患者的研究表明術后譫妄顯著降低，即使是對于術前有遺忘性輕度認知障礙的患者，Dex也可以顯著減少術后譫妄的發生。Kim 等人對胸腔鏡肺切除術[17]的患者進行研究，結果發現Dex 可以顯著降低躁動的發生率，但術后譫妄的發生率沒有顯著差異。Yang 等[19]對頜面外科手術的患者的研究，也沒有發現譫妄發生率的差異。

雖然前期的研究結果存在一定的矛盾之處，但薈萃分析的結果總體來說對于圍手術期使用Dex對于術后譫妄的影響，還是給出了較為積極的結果，與本研究的結果一致[12，20]。

關于Dex 的使用最佳方式，Lee 等[21]將患者分為三組：一組口服加手術全程的靜脈輸注，一組僅口服，一組生理鹽水。結果顯示第一組患者術后譫妄的發生率降低最低，為24.8%，而其余兩組為18.4%和9.5%。因此在本研究中使用全程靜脈注射的方式進行研究。

關于心臟手術中Dex 使用的研究，前期Li 等[22]納入了接受冠狀動脈旁路移植或瓣膜置換手術的患者。結果發現術后譫妄的減少，但與對照組差異不顯著，可能是因為樣本量不足造成的。Massoumi等[23]對接受冠狀動脈旁路移植手術的患者進行研究，發現術后譫妄顯著降低，但該研究譫妄持續時間和其他的神經精神癥狀沒有進一步的研究。本研究優勢在于，術后持續時間長，排除了術前MMSE <24 的患者，因此減少了術前神經潛在疾患對術后譫妄的影響。此外，本研究在探究譫妄發生的同時，關注了一些神經精神量表的差異，更加具體的探究了Dex 對神經系統的保護作用。最后，本研究術后隨訪了3 個月，對長期的病死率進行了探討，關注Dex的長期預后效應。

然而，本研究存在一定的局限性。最主要一點是老年高危手術患者可能在ICU 的停留較長，這一群體本身容易發展為譫妄，其中眾多的影響因素不能完全排除。本研究的回顧性設計難以避免存在偏移，其中最大的偏移在于對照組為空白對照，沒有注射同等的生理鹽水。最后，關于Dex 對術后長期認知功能的影響，本研究沒有繼續探討。

總之，本研究表明，圍手術期使用右美托咪定可顯著降低術后譫妄的發生率、減輕術后焦慮狀態，且無不良反應的發生。Dex 是降低術后譫妄發生的有前景的藥物。