改性鈉基蒙脫石散治療CAG 的臨床療效及安全性

胡文靜，汪榮泉，武 赟，尚楊楊

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是一種以胃腺體萎縮和/或腸化生為主要特征的慢性疾病[1-3]。胃黏膜的慢性炎癥通常被認為是保護因子和損傷因子失衡引起的[4]。一種減輕胃黏膜炎癥的策略是減少損傷因子，損傷因子包括幽門螺桿菌（H.pylori）感染、高鹽飲食、酸性代謝產物、局部酸性和膽汁反流，根除幽門螺桿菌可以逆轉萎縮性胃炎患者胃黏膜萎縮[5-8]。保護因素主要基于胃黏膜屏障[4，9]，另一種減輕胃黏膜炎癥的策略是增強保護因子，轉化生長因子、褪黑素、5-羥色胺和三葉肽因子可增強黏膜屏障功能或促進潰瘍愈合[3]。

蒙脫石等膠體吸附藥物能與胃黏膜表明的粘蛋白結合，增強粘液屏障功能。蒙脫石散具有增強腹型過敏性紫癜患兒腸黏膜屏障[10]。蒙脫石散改善胃黏膜屏障功能的研究尚未見報道。蒙脫石散是一種天然的二八面體層狀硅酸鹽，由兩個四面體二氧化硅夾一個八面體氧化鋁中心（專利號：CN101340979B），其膠體懸浮液具有較好的觸變性、粘性和潤滑性。改性鈉基蒙脫石散（專利號：CN101774599B）是由傳統的鈣基蒙脫石改良而成，其鈉離子含量大于2%，鈣離子含量<1%，膠體性和吸附性均高于傳統蒙脫石散。本研究進行這個開放性、單中心、治療前后對照的初步探討，有效性包括改善慢性萎縮性胃炎患者的癥狀、內鏡和病理特性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 受試者于2011 年6 月～2012 年3月從西南醫院門診招募。根據《中國慢性胃炎共識意見》，選擇臨床診斷為慢性萎縮性胃炎的患者作為潛在受試者[11]。納入標準：簽署知情同意書，18～65歲的內鏡和病理診斷為慢性萎縮性胃炎患者；其近4 w 內未使用治療慢性胃炎的藥物，育齡期婦女必須有有效的避孕措施。排除標準：排除糖尿病患者，病毒性肝炎、藥物、酒精、自身免疫性疾病、Wilson病、全胃腸外營養等因素所致肝病患者，合并心、腎、肺、內分泌、血液、代謝及消化系嚴重原發病，精神病患者和減肥者，檢驗中谷丙轉氨酶≥1.5 倍正常上限，谷氨酰轉肽酶＞1.5 倍正常上限，血清總膽紅素＞1.5 倍正常上限，血清白蛋白＜33 g/L，肌酐＞正常上限（130 μmol/L），血小板計數＜80×109/L 的患者，3 個月內參加其他臨床試驗者，孕婦，哺乳期婦女或應用雌激素避孕者，酗酒者或藥癮者，已知對試驗藥品過敏者也除外。該研究獲得中華人民共和國食品藥品監督管理局（SFDA）的臨床研究批件（批件號：2010L00808），該研究同時獲得了陸軍軍醫大學倫理委員會的批準。

本研究共入組24 例（男11 例，女13 例，平均年齡（48.71±7.56）歲，其中1 例患者在入組并領取研究用藥后沒有按照方案進行；2 例在入組至隨訪2 月后，到第三個月（最后一次回訪時）脫落。因此，共21 例患者完成了研究。

1.2 研究方法 該開放性、單中心、治療前后對照的前瞻性研究包括篩選期（治療前1 w）；為期12 w的改性鈉基蒙脫石散治療期，分別于服藥后第4、8、12 w 評價療效和安全性；治療結束后4 w 的隨訪期（圖1）。

圖1 研究設計

本研究所用改性鈉基蒙脫石散專利藥由浙江海利生制藥公司提供，用量為1 g/包，要求患者每次服用1 包，每天服用3 次，療程3 個月。

內鏡檢查參照《慢性胃炎的內鏡分型分級標準及治療的試行意見》（2003 年，大連）[12]，根據內鏡下黏膜萎縮、紅斑、糜爛、出血和膽汁反流嚴重程度評0～3 分。

病理組織學診斷和分級根據《中國慢性胃炎共識意見》（2012 年，上海）[11],根據慢性炎癥、活動性炎癥、萎縮和腸化嚴重程度評0～3 分。病理診斷由兩所不同醫院的兩個經驗豐富的病理科醫師在盲態下獨立完成。

癥狀評分根據患者上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、惡心及上腹燒灼感等癥狀的嚴重程度及發生頻率分別評0、2、4、6 分[13]。

1.3 結果分析 本臨床試驗主要研究終點是胃竇黏膜萎縮的病理改善情況，包括慢性炎癥、活動性炎癥、萎縮和腸化評分的變化情況及治療前后胃竇黏膜腺體數量的變化情況[11]，次要觀察指標包括標內鏡下黏膜萎縮、紅斑、糜爛、出血和膽汁反流[12]評分及上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣、惡心及上腹燒灼感等癥狀[13]評分變化情況。

1.4 統計學方法 應用SAS 9.0 軟件進行分析，所有統計檢驗均采用雙側檢驗，P<0.05 為所檢驗差異有統計意義。治療前后計量資料以x±s 進行統計描述，兩個相關樣本采用Wilcoxon Signed-Rank檢驗（采用SPSS13.0 α=0.05），比較治療后與基線值進行。

2 結果

2.1 基線數據 受試者的基線組織學評分見表1，兩個醫院治療前萎縮的評分分別為（1.48±0.81）分和（1.53±0.83）分，其胃竇黏膜萎縮程度為輕中度；治療前慢性炎癥評分為（1.81±0.68）和（1.93±0.59）分；治療前活動性炎癥評分為（0.71±0.85）和（0.60±0.91）分；治療前腸化評分為（0.76±0.89）和（1.00±1.13）分。

2.2 受試者的基線癥狀評分比較 治療前上腹痛評分為（2.19±1.778）分，上腹脹評分為（2.48±1.662）分，早飽評分為（1.62±2.156）分，噯氣評分為（2.19±2.442）分，惡心評分為（0.95±1.857）分，其他癥狀包括上腹燒灼感評分為（1.81±2.089）分。見表3。

受試者的基線內鏡評分見表3，黏膜萎縮評分為（2.38±0.590）分，紅斑評分為（1.43±0.764）分，糜爛評分為（1.05±1.024）分，出血評分為（0.29±0.561）分，膽汁返流評分為（0.24±0.700）分，其中出血和膽汁返流的內鏡評分均低于1。

表3 改性鈉基蒙脫石散治療慢性萎縮性胃炎治療前后內 鏡檢查評分比較

2.3 主要臨床研究終點 組織學評分變化見表1。用改性鈉基蒙脫石散治療3 個月后對萎縮的評分明顯下降（P<0.05）。兩例患者治療前后胃竇黏膜切片比較見圖2，可以看到治療后胃竇黏膜萎縮情況較治療前改善，胃竇黏膜腺體數量較治療前增加?；顒有匝装Y和腸化評分未見明顯下降（P>0.05）。慢性炎癥評分存在下降的趨勢，其中一組病理評價其下降達到顯著差異（P<0.05）,而另一組沒有達到顯著差異（P>0.05）。

表1 改性鈉基蒙脫石散治療慢性萎縮性胃炎治療前后病理評分比較

2.4 次要結果評估 所有癥狀評分均隨治療時間延長呈現下降趨勢（表2），差異具有統計學意義（P<0.05），其中上腹痛及上腹脹評分下降較明顯。改性鈉基蒙脫石散治療3 個月后黏膜萎縮、紅斑及糜爛評分明顯下降（P<0.05），而出血、膽汁反流評分未見明顯改變（P>0.05，表5）。

表2 改性鈉基蒙脫石散治療慢性萎縮性胃炎治療前后癥狀評分比較

2.5 安全性分析 本研究期間未出現肝酶升高、腎功能異常、血尿常規異常等具有臨床意義的實驗室異常，研究中沒有發生嚴重不良反應。少數患者出現便秘。

3 討論

已有研究表明，根除幽門螺桿菌可逆轉慢性萎縮性胃炎患者的黏膜萎縮。然而，通過增強胃黏膜屏障功能是否可以逆轉慢性萎縮性胃炎黏膜萎縮，目前未見報道?，F有的胃黏膜保護劑可以改善慢性萎縮性胃炎的某些癥狀，但對于逆轉萎縮，特別是腸化或非典型增生的療效尚不清楚[14]。

本研究通過對慢性萎縮性胃炎患者應用改性鈉基蒙脫石散治療，希望改性鈉基蒙脫石散能與人胃粘液層相互作用，增強胃粘液層屏障，在粘液成分和流變學中發揮作用。改性鈉基蒙脫石散覆蓋在胃黏膜表面，通過與糖蛋白結合，增強胃黏膜層的彈性和粘聚力，增強其抗胃酸、抗病原微生物和抗胃腔毒素的能力，從而保護和修復胃黏膜。本研究表明，用改性鈉基蒙脫石散治療3 個月后對萎縮的評分明顯下降，差異具有統計學意義（P<0.05）；兩例患者治療前后胃竇黏膜切片比較可以看到治療后胃竇黏膜萎縮情況較治療前改善，胃竇黏膜腺體數量較治療前增加?；顒有匝装Y和腸化評分未見明顯下降（P>0.05）；慢性炎癥評分存在下降的趨勢，其中一組病理評價其下降達到顯著差異（P<0.05）,而另一組沒有達到顯著差異（P>0.05）。研究數據表明用改性鈉基蒙脫石散治慢性萎縮性胃炎患者3 個月，可以顯著改善胃竇黏膜萎縮。所有癥狀評分均隨治療時間延長呈現下降趨勢，差異具有統計學意義（P<0.05），其中上腹痛及上腹脹評分下降較明顯。結果表明用改性鈉基蒙脫石散治療慢性萎縮性胃炎患者能顯著改善患者的臨床癥狀。改性鈉基蒙脫石散治療3 個月后黏膜萎縮、紅斑及糜爛評分明顯下降（P<0.05），而出血、膽汁反流評分未見明顯改變（P>0.05）。結果表明用改性鈉基蒙脫石散治療慢性萎縮性胃炎患者可以改善內鏡下胃黏膜萎縮、紅斑和糜爛表現。這一結果初步提示改性鈉基蒙脫石散可以改善慢性萎縮性胃炎的胃竇黏膜萎縮。但是對胃竇黏膜的活動性炎癥和腸化的改善作用不明顯，可能是因為改性鈉基蒙脫石散沒有根除幽門螺桿菌的作用。此外，改性鈉基蒙脫石散對出血、膽汁反流也沒有明顯改善作用，可能是因為出血、膽汁反流在慢性萎縮性胃炎患者中的發生率比較低。

本試驗不足之處包括：（1）該項臨床初步研究是一個開放性、非對照和單中心的臨床試驗；（2）研究的樣本量??；（3）改性鈉基蒙脫石散治療時間只有3個月。本研究初步顯示其治療慢性萎縮性胃炎患者的有效性，并且具有安全性，但需要進一步的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗。