產前篩查及產前診斷檢測技術研究進展

黃如甸

摘要：在我國每年約有2000萬新生兒出生，其中20-30萬新生兒為肉眼可識別的先天性畸形兒;而每年新增120萬先天性殘疾與智障兒童，以上數據意味著每隔30-40秒即會降生1個出生缺陷兒，約占每年出生新生兒人口的4-6%[1]。世界衛生組織提出預防出生缺陷兒出現包括三級預防，其中一級預防指預防發生，降低出生缺陷率;二級預防指避免出生;三級預防指避免出生缺陷兒致殘率，減輕疾病負擔;由此可見產前篩查與產前診斷檢測技術對降低出生缺陷兒出生率意義重大[2-3]。文章就產前篩查及產前診斷檢測技術研究進展做一綜述報道如下：

關鍵詞：產前篩查;產前診斷;檢測;出生缺陷

【中圖分類號】R248.3 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）05-110-01

產前篩查及產前診斷檢測技術最早出現在20世紀60年代的國外，目前在全世界圍產科學領域獲得廣泛應用，我國衛生部于2010年推出《胎兒染色體異常的細胞遺傳學產前診斷技術標準》[4]，產前診斷的指征包括高齡孕婦、產前篩查顯示胎兒染色體異常高風險孕婦、孕婦曾經生育過染色體病患兒、產前B超結果提示胎兒可能伴隨染色體異常、父母中一方攜帶異常染色體等[5]。文章就產前篩查及產前診斷檢測技術研究進展做一綜述報道如下：

1.產前篩查

1.1 血清學篩查

血清學篩查指對孕婦血液中的激素與相關蛋白檢測，結合孕婦身體健康狀態，結合軟件技術篩查遺傳性疾病、先天畸形的高風險孕婦，提高診斷準確性，降缺陷兒出生率。常見的血清學篩查項目包括甲胎蛋白（AFP）、妊娠相關蛋白A（PAPP-A）、抑制素A（Inh-A）、絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、游離雌三醇（uE3）等[6]。

1.2 B超檢查

產科中最廣泛應用的檢查方式即為B超，主要應用優勢包括：可直觀監測胎兒生長發育情況、觀察是否存在異常形態的胎兒;確認孕周;可用于臍帶穿刺、介導絨毛膜取樣、羊膜腔穿刺術;獲得 頸部皺褶（NF）與頸項透明層（NT）指標，初步評估唐氏綜合征（DS）風險[7]。臨床提出孕10-14周即可檢測NT，如NT值>3mm則提示存在DS高危妊娠，可提高孕早期DS檢出率。孕16-24周時可篩查NF，如NF厚度>5mm，則考慮為DS高危妊娠[8]。由此可見，超聲檢查具有無創特點，在產前篩查中占據重要地位，但單一依靠超聲檢查作為診斷依據存在一定局限性，如在孕晚期超聲檢查無法穿越胎兒顱骨、組織，影響顯示效果。

1.3 胎兒磁共振檢查

磁共振檢查技術特點包括無電離輻射、高分辨率、檢查未受羊水量與胎兒骨骼影響，可較好顯示孕晚期羊水量、胎頭位置、雙胎等，具有較大的視野，可顯示胎兒全貌，疾病診斷中可用于診斷胎兒頸胸部、盆腔、中樞神經系統、腹部等病變部位，且準確性高，具有良好的分辨率與直觀性，可作為胎兒超聲檢查的輔助補充手段，但磁共振檢查也存在一定不足之處，如費用高昂、檢查時間長、診斷胎兒四肢、心臟效果相對較差[9]。

2.產前診斷

2.1 分析胎兒染色體核型

胎兒染色體核型是目前臨床應用最廣泛的產前診斷技術，包括羊膜腔穿刺、臍靜脈穿刺、絨毛活檢技術等，展開分析胎兒染色體核型，指抽取孕6-9周絨毛、18-24周羊水、孕24周后的臍靜脈血分析胎兒染色體，具有較高的診斷準確性，且結果可靠，也成為產前診斷的金標準[10]。但該方法也存在一定缺陷，如有創性、可能增加流產、早產、宮內感染風險，培養失敗引起部分流產樣本無法報告，存在因母源細胞污染導致的假陰性情況;且操作過程繁瑣、診斷周期時間長等[11]。

2.2 CNV_seq 技術

CNV_seq 技術是一種染色體拷貝數變異檢測技術，是建立在高通量測序技術基礎上發展而來，應用優勢包括檢查成本低、不需要培養細胞、短時間即可獲取報告、具有高通量特點，4h內即可完成96個樣本建庫，操作步驟簡單，需要的樣本量少，僅需要1ml羊水樣本即可進行1次檢測[12]。CNV_seq 技術幾乎可以反映所有胎兒染色體核型信息，并且可了解核型無法發現的相關遺傳疾病，但也無法發現所有的遺傳病，可識別血緣關系但并不可作為親子鑒定。

2.3 全外顯子組測序（WES）

WES可診斷多種罕見疾病，在臨床應用優勢較大，且花費相對較低，傳統序列基因檢測中，患者此前需要無信息診斷，需要花費數年時間，尋求診斷時間持續長，且可能存在侵入性程序，產生醫療風險。而隨著臨床不斷發展序列分析方法，不斷增加被識別的基因數量，但這些基因的表型特征尚未完全表現，臨床特征不明顯。

2.4 間期熒光原位雜交

傳統通過分析培養細胞的全核型進行檢測，目前臨床應用的快速檢測方法無需培養細胞，可直接檢測羊水、絨毛膜絨毛樣本中的細胞，一般情況下可在獲得樣本后48h內取得結果。一些遺傳實驗室選擇間期熒光原位雜交方法是因為具有現成的設備與技術，臨床已經廣泛開展基于定量熒光（QF）- pcr 的方法，可作為一種臨床診斷服務。

3.小結

核型分析的金標準是細胞遺傳學技術，通過該技術可診斷染色體結構改變、診斷細胞整組染色體異常數目，但受到顯帶分辨率限制，僅能觀察到長度>10Mb的結構變異。產前篩查與產前診斷各項檢測方法均各有優勢，血清學產前篩查結果顯示高危的孕婦需要接受醫生指導，結合具體情況選擇進一步的產前診斷，進一步降低缺陷兒出生率，提高人口質量。

目前我國產前篩查、診斷工作中依然存在問題，包括針對產前篩查結果顯示高危的孕婦在進行進一步的分析羊水細胞后，也僅能發現5%左右的染色體異常情況，而部分患者可能因產前篩查假陰性結果而延誤診治，同時也受到臨床醫療資源限制，導致孕婦無法在最佳時機進行羊水細胞染色體分析，同時雖然臨床應用無創產前篩查準確性較高，但無法對先天性神經管缺陷進行檢測，且花費較高，因此無法取代血清學篩查技術。近年來隨著我國不斷發展新的產前篩查與診斷技術，多種分子生物學、細胞遺傳學、基因測序技術等不斷涌現，但每個技術均存在自身的局限性，因此正確選擇適宜的產前篩查與診斷技術對降低缺陷兒出生率意義重大。

參考文獻：

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