血清PAPP-A、PLGF和ADAM12檢測在孕早期唐氏綜合征篩查

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唐氏綜合征是常見的染色體異常導致的出生缺陷先天性疾病[1]。傳統產前篩查手段主要包括無創篩查及有創篩查，無創篩查主要包括唐氏篩查以及無創DNA檢測，有創篩查主要包括羊膜腔穿刺檢查以及胎兒臍帶血檢查[2]。妊娠相關蛋白A(PAPP-A)在唐氏綜合征以及18染色體三體患者表達較低，母體胎盤對于PAPP-A的分泌水平下降[3]。人胎盤生長因子(PLGF)隨著妊娠期增加表現為進展性升高[4]。去整合素金屬蛋白酶12(ADAM12)在胎盤的生長發育過程中扮演較關鍵作用[5]。本研究通過檢測血清中PAPP-A、PLGF和ADAM12水平探討在孕早期唐氏綜合征產前篩查價值，為臨床唐氏綜合征篩查提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究經倫理委員會論證通過。采取回顧性研究，以本院2017年12月-2019年12月篩查確診為唐氏綜合征患者110例作為觀察組，患者入選標準：①年齡<40歲；②符合唐氏綜合征診斷標準[6]；③孕周11～13周；④血清二聯篩查以及超聲篩查均為陽性。排除標準：①唐氏綜合征生育史；②妊娠期糖尿??；③自身免疫性疾??；④長期不良嗜好，包括吸毒、酗酒等；⑤多胎妊娠；⑥非自然妊娠；⑦肥胖。同期健康產前檢查為正常孕產婦110例作為對照組。所有納入對象均簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

采集兩組靜脈血離心取上清液，時間分辨熒光免疫法檢測ADAM12、PLGF水平，酶聯免疫法檢測PAPP-A水平，試劑盒均來自上海繁盛。

1.3 觀察指標

比較兩組血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平。分別對血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平對唐氏綜合征的診斷效能進行比較。采用ROC曲線分析血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平診斷的臨界值。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組與對照組基線資料無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組血清指標比較

觀察組血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清檢測指標比較

2.3 診斷效能分析

通過對唐氏綜合征患者的血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平檢測效能發現，聯合診斷的敏感度優于單獨檢測。見表3。

表3 各血清指標診斷效能分析

2.4 ROC曲線分析

通過ROC曲線分析，聯合檢測的ROC曲線下面積高于單獨檢測。曲線分析顯示，血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平的臨界值分別為0.13 mIU/ml、64.23 pg/ml以及788.64μg/L。見表4。

表4 ROC曲線分析

3 討論

唐氏綜合征是染色體發生畸變的疾病之一，目前尚未為有效治療措施[7]。主要通過對唐氏綜合征早期篩查確診。目前臨床對唐氏綜合征的診斷金標準為羊水穿刺行DNA檢測，但對孕產婦安全性系數較低，易造成先兆流產；同時羊水檢測時間較長、費用較高[8]。在臨床推廣存在一定誤差性。臨床對唐氏綜合征血清學指標分析診斷的靈敏度較低。血清學指標有效分析，可提升臨床診斷率，對早期干預有重要意義[9]。

在本研究分析中，唐氏綜合征患者的血清PAPP-A、PLGF和ADAM12水平均低于對照組。分析認為：PLGF對血管內皮細胞生長有顯著調控作用，同時對于母體的螺旋動脈滋養細胞發育有重要意義。正常孕產婦血清以及胎盤的PLGF表達水平較高，而在未妊娠以及男性血清中難以檢測到PLGF[10]。研究認為[11]，在唐氏綜合征疾病進展過程中，患者的滋養層細胞分化趨向出現缺陷，滋養細胞發育呈現滯后現象。而在妊娠早期，胎盤的發育尚不成熟且處于較缺氧狀態，PLGF水平處于較低穩定狀態[12]，而在妊娠中晚期，由于胎盤絨毛間隙的血流量升高，母體血容量處于較高水平。隨著母體血容量不斷上升，胎盤以及血清PLGF水平處于上升趨勢，其水平并不穩定，所以在妊娠早期行PLGF檢測，對唐氏綜合征的診斷有較好效果和意義。張星磊等[13]通過對孕早期PLGF水平檢測，對唐氏綜合征診斷有積極意義。

研究報道[14]，PAPP-A是由胎盤滋養層細胞以及蛻膜細胞分泌，隨著婦女月經周期的變化，其PAPP-A水平相對波動。PAPP-A的含量與滋養層細胞的發育情況顯著相關。在唐氏綜合征的疾病進展中，滋養層細胞發生缺損，對于臨床疾病的診斷有重要提示作用。ADAM12是人類染色體的重要剪接體，同時作為重要的胎盤蛋白，對胎盤的穩定性有重要意義。本文分析發現，唐氏綜合征患者的ADAM12水平低于對照組，提示通過對患者ADAM12水平分析，可能為診斷提出幫助。本文通過分析診斷效能，血清3種指標聯合診斷效能顯著高于單獨檢測，并得到了臨床臨界值，為臨床應用提供借鑒。但由于本研究樣本量較小，對臨床的推廣存在一定局限性，有待大樣本繼續研究。

綜上所述，血清PAPP-A、PLGF和ADAM12聯合檢測，在孕早期唐氏綜合征產前篩查診斷中具有重要價值。