TLR4信號協同機械力受體Piezo1調控巨噬細胞的抗感染免疫應答

TLR信號通路在天然免疫對抗感染中具有重要作用.2015年周大旺和陳蘭芬教授研究團隊在NatureImmunology雜志上發表封面文章，闡釋了吞噬細胞中TLR信號通路可以激活Hippo信號通路關鍵激酶Mst1和Mst2，進而活化Rac家族蛋白來調節線粒體向吞噬小泡募集并釋放活性氧(ROS)來清除病原體[1]，然而TLR受體如何激活Mst1/2尚未被闡明.

2021年6月10日，周大旺和陳蘭芬教授研究團隊在NatureCommunications雜志上發表了研究論文[2]，揭示TLR4受體可以和機械敏感性離子通道Piezo1受體協同作用，通過鈣離子激活CaMKⅡ-Mst1/2-Rac信號通路來清除病原體(圖1).Piezo1是細胞感應外界機械力的一種感受器，活化的Piezo1特異性促進胞外鈣離子內流，實現了外環境機械力到胞內生物學信號的轉換和傳遞.巨噬細胞在各組織中巡回遷移和清除病原體時，會遭受各類機械力的刺激與調控.該研究發現當巨噬細胞在細菌感染或TLR4配體脂多糖(LPS)刺激下，TLR4受體與Piezo1受體形成復合體，Piezo1活化產生的鈣流激活CaMKⅡ，進而磷酸化和激活Mst1/2，活化Rac信號通路來促進巨噬細胞的吞噬和細菌清除能力；而在巨噬細胞中敲除Piezo1后，上述功能被顯著抑制.在巨噬細胞中抑制CaMKⅡ激酶活性、敲除Mst1/2或Rac1也均可造成和Piezo1受體缺陷相似的表型.該研究表明Piezo1所介導的機械力傳導信號在TLR4調控的宿主抗病原體的天然免疫應答中具有重要作用，也闡明了TLR4受體如何活化Hippo信號通路的重要機制.

圖1 TLR4協同Piezo1促進巨噬細胞對病原體的吞噬殺傷

力學生物學是當前生物學研究的熱點.機體在發生損傷、感染、以及癌變等疾病時，細胞所處微環境的物理性質會發生顯著變化，免疫細胞可以通過機械敏感受體來感知這些變化，進而表現出不同的免疫應答反應.本項研究闡明了巨噬細胞中Piezo1可以通過與TLR信號通路相互作用來直接調控巨噬細胞對于病原體的清除.最近其他課題組的研究也發現Piezo1調控巨噬細胞的炎癥反應[3]、吞噬作用[4]，以及在巨噬細胞中Piezo1和TLR信號存在關聯[5]，進一步證實Piezo1在巨噬細胞中的重要調控作用，為研究機械力在免疫系統中的功能提供了新思路.