不同病因的復發性流產患者妊娠期子宮動脈血流變化及其臨床意義

陳清爽 蘇新輝 冉靜 張曉東 蘇靜君

自2016年二胎政策開放以來，不良妊娠結局發生率上升，并以復發性流產（Recurrent spontaneous abortion，RSA）為主。不良妊娠結局的發生被認為和胎盤功能異常相關，后者可經由超聲監測子宮動脈血流阻力得到間接反映。美國婦產科醫師學會及美國生殖醫學會定義RSA為：與同一性伴侶連續2次或2次以上遭受妊娠20周前的胎兒（體重小于500g）丟失。RSA病因復雜，常見子宮解剖結構異常、染色體異常、自身免疫相關性疾病、多囊卵巢綜合征、易栓癥等。RSA患者妊娠前子宮動脈阻力普遍增高，但是關于不同病因的報道存在差異。有報道稱子宮解剖結構異常、抗磷脂抗體綜合征、原因不明性RSA患者的子宮動脈血流搏動指數（PI）和正常對照組之間差異性最明顯，但甲狀腺疾病、遺傳性血管性血友病、風濕性疾病、染色體異?；颊叩腜I和正常對照組的差異性并不明顯[1]。另有報道稱抗磷脂抗體綜合征、風濕性疾病、血栓形成傾向、原因不明和內分泌系統異常者PI和阻力指數（RI）均明顯高于正常對照組[2]。但關于妊娠期間不同病因RSA患者的子宮動脈阻力是否存在差異并未見報道。

鑒于此，本次研究擬收集RSA患者不同妊娠時期的子宮動脈PI和RI，根據患者合并的主要病因進行分組分析后探討RSA患者妊娠期子宮動脈血流的變化，以指導RSA診療工作。

1 材料與方法

1.1 研究樣本選擇2018年1月～2019年12月于廈門大學附屬第一醫院婦產科生殖門診就診的198例RSA患者。

1.2 納入標準①符合RSA定義；②孕婦本人或家屬簽署知情同意書；③入組時孕周<7周；④全程配合檢查及治療；⑤性伴侶生殖功能正常；⑥孕前3個月未接受激素治療。

1.3 排除標準①生殖道畸形；②盆腔炎性疾??；③染色體異常；④生殖系統腫瘤；⑤卵巢功能衰竭；⑥性伴侶生殖功能障礙；⑦嚴重的精神疾病及心肝腎疾病。

1.4 分組根據RSA常見的病因將患者分為A、B、C、D 4組：A組為自身免疫性疾病組，包括抗磷脂抗體綜合征、系統性紅斑狼瘡、白塞病等；B組為易栓癥組，指遺傳性易栓癥；C組為多囊卵巢綜合征組；D組為甲狀腺疾病組。研究對象均在妊娠前控制原發病，監測子宮動脈血流并糾正至正常范圍（或者本來即正常）。

1.5 觀察指標于妊娠7、12、24、32周時，分別對子宮動脈PI和RI進行檢測；同時，針對胎兒生長發育和妊娠結局，進行無差別的綜合評估以及隨訪。校對患者年齡以及孕前體質指數（BMI）。不良妊娠結局評判根據《婦產科學》（第9版）[3]，主要包含以下幾個標準：胎兒生長受限、胎盤功能性異常、子癇前期及妊娠高血壓疾病、早產及產后出血、新生兒窒息、胎膜早破以及妊娠期貧血等癥狀。本研究征得患者同意，并且經廈門大學附屬第一醫院倫理委員會討論通過。

1.6 測量儀器與方法使用美國GE公司生產的婦產超聲診斷儀-Voluson E9，C5-1經腹部超聲探頭，探頭頻率3.0～5.0MHz。單人負責進行檢查。妊娠7周時定位宮頸管內口水平，旁移探頭借助彩色多普勒觀察宮頸旁較豐富的血管叢，從中尋找子宮動脈宮體上行支，在進入弓形動脈前測量，取樣門設置為0.2mm，超聲束與子宮動脈血流方向夾角不高于30°。妊娠12、24、32周時定位子宮動脈和髂外動脈交叉點，旁開1～2cm處選擇色彩信號均勻的位點進行測量。取樣門設置為0.2mm，超聲束與子宮動脈血流方向夾角不高于60°。在獲得3個以上滿意的波動周期后測定雙側子宮動脈阻力參數：PI、RI和收縮期峰值速度/舒張末期速度（S/D），同時描述有無舒張早期切跡。取雙側參數的平均值進行統計。

1.7 統計學方法采用SPSS 13.0軟件進行統計，計數資料用χ2檢驗，計量資料采用均數±標準差表示，兩個獨立樣本之間比較行t檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者年齡及BMI比較198例RSA患者年齡23～46歲，平均（31.83±3.82）歲；平均BMI（21.95±2.05）kg/m2；各組間年齡和BMI比較差異均無統計學意義（F=1.38，P=0.29；F=0.79，P=0.55）。見表1。

表1 各組患者年齡和BMI比較（±s）

表1 各組患者年齡和BMI比較（±s）

分組 例數 年齡（歲） BMI（kg/m2）A組 76 31.11±3.77 21.66±2.09 B組 66 32.28±3.94 22.06±1.88 C組 34 32.29±3.67 22.00±2.40 D組 22 32.27±3.71 22.51±1.78

2.2 不同妊娠結局患者子宮動脈參數比較198例RSA患者發生不良妊娠結局75例，發生率為37.9%，其中自然流產21例，發生率10.6%，包括早期自然流產13例（妊娠不足12周），晚期自然流產8例（妊娠12周至不足28周），宮內生長受限（FGR）10例，發生率5.1%，妊娠高血壓疾病及子癇前期（PE）20例，發生率10.1%，羊水過少等其他不良妊娠結局24例，發生率12.1%。最終分娩活胎177例，平均體重（2808.7±619.9）g。發生不良妊娠結局的RSA患者在妊娠7、12、24、32周時母體子宮動脈PI及RI均顯著高于正常妊娠患者，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 正常與不良妊娠結局孕婦子宮動脈參數比較（±s）

表2 正常與不良妊娠結局孕婦子宮動脈參數比較（±s）

注：因妊娠提前終止或者孕婦原因導致某一次監測數據缺失，表中例數指實際監測到的例數

結局 7周 12周 24周 32周例數 PI RI 例數 PI RI 例數 PI RI 例數 PI RI正常 123 1.97±0.520.77±0.11 123 1.66±0.560.70±0.14 123 1.27±0.460.60±0.12 123 1.00±0.300.55±0.40不良 75 2.38±0.510.87±0.13 62 2.09±0.620.80±0.11 54 1.57±0.480.71±0.17 54 1.32±0.480.61±0.12 t 0.08 1.26 1.05 4.04 0.49 0.78 34.70 0.64 P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 發生早期流產患者和活產孕婦子宮動脈參數比較198例RSA患者，發生早期自然流產及活產分別為13例、177例。13例妊娠早期自然流產患者7周時的子宮動脈PI與RI顯著高于活產孕婦，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 早期流產患者和活產孕婦子宮動脈參數比較（±s）

表3 早期流產患者和活產孕婦子宮動脈參數比較（±s）

結局 例數 PI RI早期流產 13 2.55±0.12 0.88±0.05活產 177 2.04±0.04 0.78±0.01 t 1.03 0.87 P 0.000 0.000

2.4 不同妊娠期各組患者子宮動脈參數比較4組患者在妊娠7、32周的子宮動脈PI與RI均存在明顯的組內差異，不良妊娠結局患者的子宮動脈PI、RI均顯著高于同組正常妊娠結局患者（P<0.05）；B、C、D組患者在妊娠24周的子宮動脈PI與RI差異不明顯（P>0.05）；A組不良妊娠結局患者妊娠7、12、24、32周的子宮動脈PI及RI顯著高于同組正常妊娠結局患者（P<0.05）。4組不良妊娠結局患者在妊娠7、12、24、32周的子宮動脈PI差異均無統計學意義（F分別為0.88、1.64、0.39、1.27，相應的P值分別為0.42、0.22、0.62、0.31）；4組不良妊娠結局患者在妊娠7、12、24、32周的子宮動脈RI差異均無統計學意義（F分別為0.63、2.08、0.27、1.64，相應的P值分別為0.51、0.18、0.69、0.22）。見表4。

表4 不同妊娠期各組患者子宮動脈參數比較（±s）

表4 不同妊娠期各組患者子宮動脈參數比較（±s）

分組 7周 12周 24周 32周例數 PI RI 例數 PI RI 例數 PI RI 例數 PI RI A組 正常 46 2.03±0.49 0.78±0.12 46 1.67±0.550.69±0.14 46 1.19±0.370.60±0.10 46 0.90±0.26 0.48±0.12 不良 30 2.34±0.530.86±0.22 25 2.07±0.780.78±0.18 22 1.54±0.590.68±0.15 22 1.19±0.570.59±0.15 t 0.04 0 2.12 0.86 12.2 6.67 53.6 2.8 P 0.008 0.004 0.006 0.002 0.02 0.02 0.02 0.002 B組 正常 38 2.00±0.57 0.79±0.10 38 1.73±0.510.74±0.11 38 1.36±0.420.65±0.11 38 1.13±0.30 0.50±0.13 不良 28 2.44±0.540.86±0.08 22 2.19±0.520.82±0.07 18 1.58±0.360.70±0.13 18 1.38±0.330.62±0.10 t 0.05 1.44 0.09 1.32 0.55 0.10 0.13 5.11 P 0.01 0.01 0.03 0.008 0.08 0.19 0.009 0.001 C組 正常 20 1.79±0.28 0.74±0.07 20 1.70±0.840.72±0.15 20 1.24±0.670.57±0.16 20 0.94±0.33 0.46±0.13 不良 14 2.40±0.500.87±0.07 12 2.01±0.550.78±0.12 11 1.57±0.470.68±0.11 11 1.30±0.490.59±0.12 t 4.58 0.001 1.36 0.55 1.13 1.78 1.63 0.29 P 0.000 0.000 0.28 0.07 0.06 0.06 0.03 0.02

續表4

3 討論

妊娠期間子宮動脈檢查結果有可能和孕婦BMI、年齡、實驗室指標共同影響妊娠結局[4]。本次研究中，各組患者的年齡和BMI比較差異無統計學意義，可認為本次研究中的年齡和BMI因素對研究結果不產生影響。妊娠前后子宮發生巨大變化，營養和氧氣需求量急劇增加。子宮動脈對妊娠過程的影響遠早于胎盤及臍帶。妊娠期進行物質交換的位置被稱為“子宮-胎盤循環空間（Utero placental circulation space，UPCS）”[5～9]。UPCS形成的過程包括滋養層細胞入侵以及螺旋動脈重塑這兩個現象，主要存在于兩個階段，第一階段發生在妊娠8～10周，第二階段發生在妊娠14～16周，至22～24周基本完成[9]。在這個過程中，絨毛膜細胞侵蝕子宮螺旋動脈，導致動脈管壁肌層彈力組織被破壞，彈性下降，管腔擴大。螺旋動脈發生重塑，從小口徑、高阻力轉變為寬口徑、低阻力的形態。這些變化利于增加血流量進入胎盤絨毛間隙，對營養和氧氣需求量急劇增加。相關報道顯示[10]，超聲多普勒監測獲取的子宮動脈阻力參數值變化趨勢符合UPCS形成理論，子宮動脈PI、RI隨著孕周增加呈現不同程度的下降態勢，妊娠11～14周阻力參數值處于較穩定水平，RI為0.78±0.07、PI為1.92±0.42，15周開始PI下降較為明顯，至20周基本穩定。另有研究統計妊娠期間PI、RI參考值，早孕期RI為0.73±0.16、PI為1.66±0.86，中孕期RI為0.56±0.16、PI為0.94±0.47，晚孕期RI為0.51± 0.18、PI為0.82±0.45[11]。UPCS發育不足，容易造成胎盤功能受損，導致胎兒的供血、供氧不足，如果不能及時被發現并糾正，有可能導致最終發生不良妊娠結局[5，7]，其中以自然流產最為嚴重，對產婦以及家庭的傷害遠遠超過妊娠期高血壓和胎兒生長受限或者其他不良妊娠結局。有報道稱RSA患者發生早期自然流產的子宮動脈阻力顯著高于正常孕婦[12]。

本次入組的RSA患者，自然流產發生率為10.6%， 不良妊娠結局發生率為37.9%（75/198），均低于相關報道[13]，可能與患者妊娠前均接受原發病的治療有關，也證實了原發病的治療對RSA患者的子宮血流灌注有著十分重要的作用。發生不良妊娠結局的RSA患者不同妊娠時期的子宮動脈PI和RI均明顯高于正常妊娠孕婦，差異有統計學意義（P<0.05），顯示子宮動脈高阻在RSA不良妊娠結局患者中普遍存在。RSA患者較常見的病因包括自身免疫性疾病、內分泌疾病以及易栓癥等，與本次研究周期所呈現的數據相符合。

自身免疫性疾病好發于育齡期，并通過對外周血管和子宮的損傷使子宮-胎盤循環發生障礙，導致母胎疾病的發生風險明顯增加[14～18]。以抗磷脂抗體綜合征最常見，發生RSA或其他不良妊娠結局的可能性明顯高于正常人，據報道患者血清中抗磷脂抗體的陽性表達率和子宮動脈PI和RI水平呈正相關[14]。傳統觀點認為胎盤內血栓形成是主要的致病機制[14，16，17]，并得到了大量絨毛間質組織學證據的支持，如來自抗磷脂抗體綜合征患者的血栓形成、廣泛的絨毛纖維化或胎盤明顯的梗死。胎盤內血栓形成和抗磷脂抗體有關，其機制可能是早期損害滋養細胞導致浸潤異常，直接導致細胞損傷和凋亡、抑制細胞增殖、抑制絨毛膜促性腺激素分泌，造成子宮動脈異常高阻。有研究分別報道：妊娠20～30周時子宮動脈RI異常對胎兒宮內窘迫、子癇前期、胎兒生長受限和早產的發生有預測價 值[19]；妊娠18～24周子宮動脈RI對子癇前期及32周前分娩的預測能力較好，對胎兒生長受限和死胎的預測能力不佳[15]。另一常見自身免疫性疾病—系統性紅斑狼瘡的自然流產率為6%～35%，有報道稱系統性紅斑狼瘡患者中孕期子宮動脈多普勒異常的產科結局明顯較差，子宮動脈阻力可作為系統性紅斑狼瘡不良妊娠結局的重要預測因素，推薦妊娠20～24周時進行子宮動脈多普勒評估，而理想的系統性紅斑狼瘡患者妊娠管理有必要從孕前期開始[20，21]。

據報道40%多囊卵巢綜合征患者有RSA病 史[22]，合并該疾病的RSA患者早孕期子宮動脈阻力明顯增高，與血清中空腹胰島素、胰島素抵抗指數、睪酮水平、黃體生成素/促卵泡生成素水平均呈正相關。多囊卵巢綜合征患者流產、子宮動脈高阻之間的病理機制并未見明確報道，可能與其特征性的排卵障礙及高水平的雄激素相關，有學者推測可能和胰島素抵抗相關[23]。

易栓癥又稱血栓前狀態，是由多種因素引起的凝血功能異常的病理過程，具有血栓形成傾向。RSA患者相關性易栓癥可分為遺傳性和獲得性。最新研究對合并遺傳性易栓癥的RSA患者妊娠期抗凝治療期間子宮放射動脈RI進行動態監測，發現妊娠8周的子宮放射動脈RI增加和自然流產的發生顯著相關，進一步排除母體的特征，包括年齡、BMI、流產次數、自身免疫和細胞免疫等因素后仍然成立[24]。在妊娠8周時，子宮放射動脈RI增加0.1與流產風險增加18.7%相關；流產率在RI>0.45的孕婦和RI<0.45的孕婦之間差異顯著。獲得性易栓癥主要和自身免疫性疾病相關。

此外，亞臨床甲狀腺功能減退癥和甲狀腺自身免疫與不良妊娠結局相關[19，25，26]。有研究表明，妊娠4～8周合并亞臨床甲減和抗甲狀腺過氧化物酶抗體和/或甲狀腺球蛋白抗體陽性的孕婦發生流產的風險增加[22]。自身免疫性甲狀腺疾病和子癇前期、胎兒生長受限和整體妊娠并發癥的風險更高，妊娠期間子宮動脈搏動指數更高，提示甲狀腺疾病的胎盤功能缺陷。

本研究4組不良妊娠結局的孕婦子宮動脈阻力參數不存在組間差異，提示妊娠結局與母體病因無關，子宮動脈血流參數在原發病控制的RSA患者中可能是不良妊娠結局的獨立預后因素，但因本課題的樣本量較小，還需要進一步擴大樣本研究證實。不良妊娠結局患者在妊娠7、32周的PI和RI均顯著高于同類病因的正常妊娠結局患者。近年來的研究認為妊娠早期的子宮動脈阻力水平與妊娠結局高度相關[27]。本研究結果也支持這一觀點，認為妊娠早期的子宮血流動力學參數監測對早期流產以及妊娠中晚期并發癥有指導意義，可作為預測不良妊娠結局的預后因子，但還需要大樣本雙盲隨機對照研究的支持。

RSA是目前母胎醫學領域的難點，雖然國內外學者已經用數據證實了RSA患者妊娠結局和妊娠期子宮動脈血流變化存在一定的相關性，但是對于母體合并癥等因素在其中的影響仍未達成共識，需要進一步的研究。我們希望利用循證醫學的方法對子宮動脈監測價值進行評價，這對臨床實踐具有重要的指導意義。本研究歷時2年，樣本量有限，只能將研究期間主要的RSA病因納入研究，但并未量化研究對象的生化指標進行綜合分析，這將是下一步研究的內容之一。