大劑量鹽酸氨溴索注射液對肺癌患者術后肺功能恢復的效果

黃錫安 杜 巍

廣東省東莞市人民醫院心胸外科，廣東東莞523000

在我國，肺癌的病死率僅次于心腦血管疾病，且是所有癌癥中發病率和病死率最高的癌癥，也是對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。除了環境污染外，不良的生活習慣（如吸煙）是造成肺癌的高危因素之一。在臨床上，對于早、中期肺癌，主要是通過手術切除的方式控制腫瘤的進一步發展[1]。但通過臨床觀察發現，手術切除容易對肺組織造成損傷，從而導致患者在術后極易出現肺呼吸功能下降和嚴重的炎癥反應，更甚者可出現肺部感染、膿胸和肺不張等癥狀[2]。因此，臨床醫生越來越關注肺癌患者圍術期的肺保護問題。通過近些年的報道發現，鹽酸氨溴索具有良好的抗氧化、抗炎和肺組織保護功能，在慢性阻塞性肺疾病和各種胸外科手術中廣泛應用[3]。因此，本研究在肺癌圍手術期使用大劑量鹽酸氨溴索進行靜脈滴注，觀察其對早期肺功能及肺部炎癥的改善效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取東莞市人民醫院在2016年9月至2019年11月收治的150例非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，將其隨機分為觀察組和對照組，每組各75例。其中觀察組男45例，女30例，年齡45～70歲；鱗癌50例，腺癌25例；TNM分期[4]：Ⅰ期15例，Ⅱa期35例，Ⅱb期25例。對照組男50例，女25例，年齡41～70歲；鱗癌39例，腺癌36例；TNM分期：Ⅰ期13例，Ⅱa期38例，Ⅱb期24例。對照組和觀察組的一般資料比較差異無統計學意義（P＜0.05），具有可比性。納入標準：①病理或物理證實的原發性肺癌患者；②術前檢查排除手術禁忌證；③術前檢查未發現肺部感染或肺不張；④在過去兩周內未使用祛痰藥物；⑤無鹽酸氨溴索過敏史；⑥簽署知情同意書。排除標準：①肺功能不全者；②發生癌癥轉移的患者[4]。本研究經醫院醫學倫理委員會審查批準進行。

1.2 方法

對所有納入本研究的患者進行胸腔鏡根治手術，徹底清掃肺癌病灶和淋巴結部位，同時盡可能保留正常的肺部組織。對照組手術當天和術后5 d給予常規劑量（30 mg/d）的鹽酸氨溴索（天津藥物研究院藥業有限責任公司，國藥準字H20051604）靜脈滴注治療；觀察組于手術當天和術后5 d采用大劑量（500 mg/d）的鹽酸氨溴索靜脈滴注治療[5-6]，分兩次靜脈滴注，連續治療6 d。術后給予常規抗感染治療和營養干預等。

1.3 觀察指標

①肺功能指標：檢測術前1 d和術后5 d的肺活量25%時呼氣流速（PEF25）、1秒用力呼氣量（FEV1）和用力肺活量（forced vital capacity，FVC）；②血清炎癥因子水平：術前1 d、術后1 d及術后5 d分別空腹抽取靜脈血，檢測血清中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）的水平[7]。③術后并發癥發生情況：肺部感染、急性呼吸衰竭、肺不張、心律失常等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行統計分析，計量資料以（）表示，比較采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組手術前后肺功能比較

觀察組和對照組患者術后5 d的肺功能指標均顯著低于術前1 d，差異有統計學意義（P＜0.01）；觀察組術后5 d的PEF25明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組手術前后肺功能比較（）

表1 兩組手術前后肺功能比較（）

組別 n PEF25（L/s） FEV1（L） FVC（L）術前1 d 術后5 d t值 P值 術前1 d 術后5 d t值 P值 術前1 d 術后5 d t值 P值觀察組 75 3.51±0.52 2.83±0.46 9.536 0.004 2.18±0.17 1.65±0.54 9.332 0.003 2.67±0.62 2.07±0.31 6.721 0.005對照組 75 3.56±0.43 2.52±0.31 8.172 0.003 2.21±0.32 1.83±0.44 8.705 0.006 2.72±0.63 2.03±0.55 7.338 0.002 t值 0.731 8.710 0.615 9.047 0.841 0.462 P值 0.013 0.006 0.024 0.007 0.032 0.063

2.2 兩組手術前后血清炎癥因子水平比較

相比術前，對照組和觀察組患者術后1 d血清中IL-6、TNF-α和CRP水平顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.01）；觀察組術后5 d 的IL-6、TNF-α和CRP水平顯著升高，但低于術后1 d；觀察組術后1 d和5 d的IL-6、TNF-α和CRP水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組手術前后血清炎癥因子水平比較（，ng/L）

表2 兩組手術前后血清炎癥因子水平比較（，ng/L）

注：與術前1 d比較，*P＜0.01；與術后1 d比較，#P＜0.01

組別 n IL-6 TNF-α CRP術前1 d 術后1 d 術后5 d 術前1 d 術后1 d 術后5 d 術前1 d 術后1 d 術后5 d觀察組 75 12.35±1.12 20.21±1.34* 12.78±1.54#5.21±0.56 13.75±1.55* 5.98±0.42*# 5.12±0.35 17.32±4.02* 6.07±1.22*#對照組 75 11.97±1.34 29.44±2.03* 17.45±2.01*#5.20±0.52 18.66±1.36* 9.35±0.33*# 5.64±0.67 25.78±4.83* 10.11±2.03*#t值 0.561 10.012 8.753 0.354 19.980 18.331 0.065 8.562 12.673 p值 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 0.072 0.008 0.003 0.102 0.004 0.001

2.3 兩組術后并發癥發生情況比較

觀察組和對照組手術后的并發癥發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組術后并發癥發生情況比較[n（%）]

3 討論

胸腔鏡技術在肺癌的臨床治療上被廣泛推廣，相比開胸手術其具有創傷小、風險低的優勢。胸腔鏡手術結合現代高科技的攝像技術與手術器械裝備，徹底改變了胸外科手術的治療理念，成為未來胸外科手術的發展方向。但術中病灶切除和淋巴結清掃會對肺組織產生一定的損傷，導致患者呼吸困難、氣道分泌物增加、炎癥因子大量分泌，從而導致患者肺功能下降[8-9]。因此在肺癌根治術圍術期對患者采取肺部保護措施，對減少肺部損傷和炎癥反應的發生具有十分重要的意義。

本研究結果顯示肺癌根治術后的前5 d應用大劑量的鹽酸氨溴索對肺功能改善和并發癥發生率明顯優于常規劑量。本研究結果顯示，相比手術前，觀察組和對照組手術后的肺功能指標均顯著降低，提示手術切除引起的肺部損傷對病人的肺呼吸功能產生了顯著的不良影響。兩組患者在手術后均接受了抗感染治療和營養干預等常規術后處理措施，兩組患者術后5 d的PEF25、FEV1、FVC指標升高，值得注意的是，觀察組術后5 d的PEF25水平顯著高于對照組（P＜0.01），這是使用大劑量鹽酸氨溴索的效果。根據文獻研究報道，氨溴索為溴乙新的次級代謝產物，能夠促進呼吸道表面活性物質的形成，提高中性黏多糖的分泌、降低酸性黏多糖的分泌，使呼吸道黏液的理化特性趨于正常，促進排出[10-11]。試驗證實，在使用鹽酸氨溴索藥物后，可使痰黏度下降50%，還可改善纖毛運動，增強呼吸道的消除作用[12]。此外，氨溴索還可有效預防和改善胸外科手術引起的肺部損傷[13]。

IL-6是一種多效性細胞因子，在機體免疫應答調控、應激反應及抗感染免疫反應過程中發揮重要作用。外科手術、細菌感染以及其他急性炎癥反應會促進IL-6的快速生成[14]。手術期患者的IL-6水平能夠預示是否會發生手術并發癥。持續檢測手術期患者的IL-6水平能夠有效的評估炎癥反應急性程度。CRP是一種在機體受到感染或組織損傷時其血液含量迅速上升的蛋白質（急性蛋白），主要通過激活補體和加強吞噬細胞的吞噬功能來清除入侵機體的病原微生物以及凋亡壞死的組織細胞，CRP的水平常作為手術預后的檢測指標[15]。TNF-α常在急性感染中由機體大量產生，從而引起發熱等炎癥反應[16]。因此，檢測肺癌手術前后IL-6、TNF-α和CRP的水平對于觀察肺功能的恢復情況非常重要。

本研究結果顯示，觀察組患者術后5 d的IL-6、TNF-α和CRP水平均明顯高于手術前并且低于術后1 d；與對照組相比，觀察組術后1 d和術后5 d時的IL-6、TNF-α、CRP水平顯著降低（P＜0.01）。提示通過使用大劑量的鹽酸氨溴索在改善患者肺功能的同時，也有助于降低患者血清中炎癥因子的水平。通過以往的研究報道和臨床數據研究分析，筆者認為主要有以下幾點原因：①鹽酸氨溴索可通過分解痰液中的多糖纖維素，抑制黏液腺和杯狀細胞中酸性糖蛋白的合成，降低唾液酸含量，從而降低痰黏度[17]；同時可刺激肺泡和支氣管中的黏液細胞分泌黏滯性較低的黏蛋白，稀釋痰液，使其易于咳出[18]。②鹽酸氨溴索能夠激活Ⅱ型肺泡上皮細胞，促進其分泌表面活性物質，降低肺泡的表面張力，從而預防肺泡塌陷，起到穩定肺泡的作用，增強肺的防御機制[19]。③鹽酸氨溴索對呼吸道黏膜有廓清作用[20]。④鹽酸氨溴索可增強抗生素對肺部組織的滲透能力，提高抗生素在支氣管和肺部組織的分布濃度、提高抗菌藥物的抗菌作用，減少抗菌藥物的治療時間；通過提高肺泡組織中巨噬細胞的溶酶體酶活性從而增強肺部組織的抗菌能力[21]。⑤此外，鹽酸氨溴索具有清除自由基和抗氧化的功能，可進一步保護肺部組織，降低術后并發癥的發生率[22]。關于鹽酸氨溴索提高肺功能并降低炎癥因子分泌水平的具體分子機制目前還不清楚，仍然需要進一步探索。

綜上所述，在肺癌胸腔鏡根治術圍手術期對患者使用大劑量鹽酸氨溴索，不僅能夠減少手術對病人肺部組織造成的損傷，還有助于肺呼吸功能的恢復，降低術后炎癥因子水平。