鼻咽癌放療失敗后手術挽救治療的研究進展

黃天斌

（梧州市紅十字會醫院頭頸外科 廣西 梧州 543000）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）作為在我國較為普遍的惡性腫瘤，多分布于我國的南方地區，尤其在廣東和廣西，因為鼻咽癌在生物學特征、病情機理、結構剖析等方面的特點，多數類型屬于分化鱗癌，在接受放射治療時具有與較高的敏感性，所以在進行鼻咽癌的治療時首先考慮放射治療。放療后5 年生存率仍在50%～75%。在開展根治性放療以后，還是有一到兩成的患者會由于頸部淋巴結殘留出現死亡[1-4]。鼻咽癌再次發生的原因多種多樣，其中包括有鼻咽癌原發灶和頸淋巴結轉移灶范圍、病癥分期和治療手段等因素。比如在腫瘤范圍比較廣或腫瘤乏氧細胞接受放射治療敏感度下降時，影響放射治療的療效，部分鼻咽癌患者會在治療后局部、區域復發，引起局部區的腫瘤再次出現或者頸部淋巴結出現移動，對于第1 次放療效果不佳等患者進行解救手術室最為科學等治療方法，雖然第2 次放療也具備一定的治療效果，然而由于鼻咽部位組織出現纖維化，會對放射治療的敏感性造成負面影響，并且在病灶部位含有大量阻礙放療的腫瘤細胞，所以要增加放療的劑量，然而放療劑量過高會造成患者出現不良反應，所以針對鼻咽癌再次發生等患者選擇合適的放射治療劑量和方法是醫務工作者面臨的挑戰。目前外部照射劑量超過100 Gy 時，二程放療發生的并發癥的概率也顯著增加，如永久性聽力損害、張口困難、大腦顳葉壞死等，而且患者的5 年生存率較低[5]。若二程或多程放射治療療效不佳，可導致局部及頸部軟組織創傷重，甚至給患者造成永久放射損害，常伴有骨壞死，手術難以進行，5 年生存率一般低于20%，并且如果在短時間內患者再次接受放射治療會出現多種并發癥。針對患者出現等頸部再次出現或者殘留的病變位置，最為有效等治療方法是進行挽救性手術。利用手術切除為主要手段等綜合治療相較于單獨進行放射治療，不但保證較高的生存率，而且可以有效減少不良反應發生的概率。許多研究資料顯示鼻咽癌患者在接受放射治療后出現殘留或者再次復發等情況下進行手術切除以后5 年的生存概率能夠達到34%～46%[6-8]。鼻咽癌臨床治療的經驗表明，單一放療手段難以根治鼻咽癌，需要綜合治療，外科手術能夠徹底根除鼻咽腔內或侵入咽旁空隙的再次出現的腫瘤，也可以根治性的切除頸部復發的淋巴結，對部分局限性顱底受侵的患者可以做到切除，與二程放療相比，外科手術無嚴重并發癥，把握好手術適應證，能夠保證多數患者得到徹底治療，而且顯著提高了患者的生活質量和治療率。自1988 年Tu 等[9]外科醫生開始涉足鼻咽癌放療失敗后的挽救性手術的報道以來，外科手術挽救治療取得了令人滿意的療效效果，所以鼻咽癌放療失敗后的手術挽救治療十分重要[10]。

1.影響鼻咽癌鼻咽局部、頸部淋巴結殘留或復發的主要影響因素

（1）腫瘤的生物學特征和放療敏感性：放療可以實現對鼻咽癌細胞指數級別的消滅，僅能實現一級動力學等級。電離輻射的殺傷效果主要是針對增殖期細胞。在使用徹底根除劑量進行放射治療以后，處于靜止期的癌細胞仍會出現殘留，他們處于一定的條件下會再次出現繁殖，從而引起鼻咽癌的再次發作。

（2）T 分期：頸淋巴結復發與T 分期呈正相關，也就是說原發灶越小，鼻咽癌再次發作的概率越小。陳善義等[11]對211 例鼻咽癌頸部再次發作的患者進行了全面的分析，結果顯示T1、T2、T3、T4 期頸淋巴結再次發作的概率分別是5.1%、22.9%、36.5%、26.6%。也有研究人員指出：頸部淋巴結的殘存的出現跟臨床分期之間呈現出負相關關系，這與鼻咽癌的生物學特征存在關聯，臨床分期較晚的患者病灶比較容易向鼻咽部后側轉移或者向上到達顱底或者顱內，也就是通常所說的上行，該類鼻咽癌與下行患者相比，頸部淋巴結出現轉移概率更小，也即是說臨床分期較早等病理其N 分期較晚，所以臨床分期對淋巴結的殘留具有一定的保護作用[12]。

（3）第1 個放射療程中淋巴結體積：淋巴結的體積是頸部淋巴結殘留的決定性因素，淋巴結動度對殘留的影響較小。淋巴結體積越大，則腫瘤核心位置的血液供給就會更少，乏氧細胞比例增加，對放射線越抗拒，就越易殘留。

（4）放療的方式：分階段放療與連續放射治療相比，頸淋巴結復發率分別21.8%和11.9%，差別存在統計學意義。在保證總放射治療劑量和分割頻率不發生改變等前提下，增加分階段放射治療所需時間會造成腫瘤細胞出現損傷修復和增加繁殖的概率提高。靶區規劃不科學：不管是采取常規放射治療或者精準放射治療，靶區規劃不科學是引起放射治療效果不理想的主要因素。周明等[13]對接受NPC 第1 個放射療程以后頸部淋巴結再次發作的原因進行了整理，提出NPC 放射治療以后頸部淋巴結再次發作跟N 分期較高、治療時間過長、靶區遺漏以及劑量過少存在關聯。所以，在具有可操作性的因素當中，要保證放射治療的連續性，保證靶區全面得到照射和劑量等充足。

2.鼻咽癌放療失敗

鼻咽癌放療失敗指的是鼻咽癌患者接受放射治療以后，癌癥的原發部位或者頸部出現轉移的部位存在殘存或者再次發作。（1）放療后鼻咽原發病灶殘留或復發。鼻咽癌殘留是指的是接受根除性放射治療以后，3 ～6 個月鼻炎部位仍然存在腫瘤，如果腫瘤完全消失后再次出現則被稱為鼻炎部再次發作。（2）頸部淋巴結殘留或復發。鼻咽癌頸部殘留指的是頸部淋巴結接受根除性放射治療3 個月以后仍然存在，并且通過細胞學檢查或者病情機理的確定診斷。鼻咽癌頸部復發指的是頸部淋巴結接受根除性放射治療3 個月以后不存在，之后患者發生頸淋巴結的腫大通過細胞學檢查或者病情機理研究進行疾病的診斷和確認[14]。頸部淋巴結的殘存和再次發作對腫瘤的局部控制和患者的生存時間具有直接影響，是鼻咽癌患者生存率的決定因素。臨床上常用的診斷方法：針對NPC 再次發作或殘存，在臨床上進行確認的手段包括纖維鼻咽鏡、穿刺活檢（FNA）、鼻內鏡、CT、PETCT、MRI、B 超等。鼻炎部位放射治療以后局部區域的組織會出現纖維化，腫瘤殘存或者再次發作區域沒有明顯的界線，在手術前要根據纖維鼻咽鏡或者鼻內鏡進行檢查，確定腫瘤的部位和大小，在直視下開展活體檢驗。CT 和MRI 檢查不僅可以確定腫瘤的位置，還可以觀察顱內、咽喉部位空隙、頸部淋巴結轉移、血管侵入等問題。MRI 相較于CT，在腫瘤評估、顱內侵入情況觀察等方面就有明顯的優勢。FNA 可以實現對頸部放射治療不成功或者存在殘留確定快速有效的手段，在B 超的輔助下使用能夠促進結果準確性的提高。頸部B 超檢查可以確定頸淋巴結的數量、方位以及對頸部動脈等侵害等。經過相關檢查確定疾病機理，對腫瘤的大小進行評價，有助于制定治療方案。

3.手術方案

鼻咽癌解救手術手段包括鼻咽原發灶的手術和頸部轉移灶的根除。

3.1 鼻咽癌頸部殘留或復發的治療

鼻咽癌頸部殘存或者再次復發等治療手段有化療、再次放射治療、手術等，放射治療科等醫生要根據患者個體的實際病情，決定開展解救手術后患者是否再次接受放療。依舊頸部淋巴結位置轉變特征以及病變位置和大小進行各種方法等選擇，選取最簡單有效的方式實現腫瘤的根除。針對根除性放射治療后頸淋巴結殘存后者再次發作患者，效果最為明顯的手段是進行頸部淋巴結清除術。相較于單獨接受放射治療的患者，不但可以促進鼻咽癌患者生存率的提升，而且降低了頸部放療后遺癥的發生率[15-17]。唐秋等[18]對82 例接受NPC 放射治療以后頸淋巴結再次發作患者的治療效果進行整理發現。主要采用放射治療的患者組1、3、5 年總生存率依次為80.80%、37.10%、19.10%，主要采用手術治療的患者組1、3、5 年總生存率以此為86.70%、66.00%、34.20%，主要采用手術治療的患者組相較于主要采用放射治療的患者組其治療效果更好，他指出NPC 放射治療以后頸淋巴結再次發作患者的治療要選取以頸淋巴結清除術為核心的復合治療手段。（1）手術最佳時機的選擇：針對再次發作比較快速，尤其是放射治療1 年以后需出現局部再次發作做的早期患者利用手術方式進行治療，可以保證治療效果減少并發癥的出現。（2）手術適應證選擇：鼻咽癌頸部殘存或再次發作手術的適合治療的情況包括：①放療后鼻咽位置原發病灶都能夠無通過手術進行切除；②頸部淋巴結放射治療后有殘存或者再次發作；③皮膚局部出現浸潤，但未與深部組織出現固定，沒有侵入到頸總動脈或頸內動脈；④患者機體未出現遠端轉移；⑤全身狀況良好者，無全身麻醉手術禁忌證，全身其他臟器無嚴重疾病者[19]。（3）手術治療方式的選擇：全頸清掃術（RND）、優化性頸清掃術（MRND）、區域選擇性頸清掃術（SND）和頸淋巴結清除術（LNR）。[20]

全頸清掃術和改良頸清掃術稱為廣泛切除組，其適應證為淋巴結拓展到多個區域后者半徑超過1.5 cm 或淋巴結固定者選用全頸清掃術（RND），僅留存頸總動脈、迷走神經；淋巴結拓展區域不超過2 個，活動半徑小于1.5 cm,和頸部皮膚未出現顯著纖維化患者選取優化性頸清掃術（MRND）；區域選擇性頸清掃術（SND）和頸淋巴結根除術（LNR）也被稱為局部切除組。其適應證為對淋巴結僅對一個區存在影響且直徑小于3 cm 者行擇區性頸淋巴結清掃術（SND）；而對于其中在一個區域單個較?。ㄖ睆健? cm）活動好的獨立淋巴結者選擇使用頸淋巴結清除術（LNR）[21]。

然而手術手段的選取并未達成統一的認識。以前許多研究人員指出，頸部再次發作等患者通常會累及淋巴結外的組織，要選擇采用全頸清除術進行治療；也有研究人員提出，根據患者等不同情況進行手術方法的選擇，研究結果不存在統計學差別，所以針對某些患者采用頸清掃術效果也較好。當前研究人員在手術方法的選擇方面統一的認識包括：①淋巴結影響一個區域，具備較好的活動度且半徑小于1.5 cm，則采用區域性頸部清除術，具有創傷和機體功能影響小的特點，清除范圍的增加并未促進患者生存率等提升卻增加了帶來的創傷。②淋巴結影響了超過2 個區域，活動半徑小于1.5 cm，頸部未出現最顯著的皮膚纖維化，則采用優化性頸部清理術。要根據患者淋巴結與周邊組織的情況，進行肌肉、血管和神經的留存，促進患者生活質量的提高。③如果患者淋巴影響區域超過2 個或（和）半徑超過1.5 cm，則選擇根治性頸淋巴結清除術，將患者從乳突、顱骨下端到鎖骨上端，從頸中部到斜方肌區域內的一切淋巴結以及脂肪組織進行清除，包括胸鎖乳突肌、頸內、外靜脈、肩胛舌骨肌、頜下腺、腮腺下極和副神經等組織；如果病變侵入軟組織且面積較大，則需要利用胸大肌皮瓣開展修復，手術創傷較大，容易出現重度并發癥。樓建林等[22]針對NPC 放射化療后出現淋巴結再次發作或者殘存的患者開展研究發現，NPC 放射化療后頸部挽救性手術較為安全且效果良好，可以選取優化或區域選擇性頸淋巴清掃術進行功能的補充，頸部Ⅰ區和腮腺區淋巴結沒有發現轉移的患者可以不接受全面清除，但要引起高度關注。

總體來說，頸淋巴清除術安全性較高且治療效果較好，術后頸部再次發作的概率低于5%。頸淋巴清除術不成功的主要因素是病灶向遠端轉移，失敗概率為31%～34%[23]，術后能夠采取化療進行效果鞏固，必要時可局部追加調強放療。

3.2 鼻咽原發灶手術

因為大劑量的反復放射治療會造成患者出現各種并發癥，因此針對鼻咽局部再次發生的腫瘤選擇手術治療是應用較多的手段。手術治療難度相對較大，決定因素不僅包括腫瘤的生物學特性，還受到解剖部位的影響，咽喉部位處于頭部中間，周圍存在許多神經、血管等復雜的結構。不易實現外科顯露，無法依據外科手術原則進行整體切除，對手術的適應條件提出了限制。臨床上應根據病變部位及范圍不同而選擇適宜的手術方式。

（1）經口腔硬腭進路。主要適用鼻咽頂部、側壁及咽隱窩病變，而腫瘤未侵入到咽旁空隙。經過口腔進行插管使患者進入麻醉狀態，放入Davis 開口器。在硬腭部切開倒“U”形口。切口位置在腭大孔外部去，從一側第三磨牙后端，延伸到切牙后1 cm 處，進行轉向雙側產生倒“U”形，手術過程要注重對腭大動脈的保護。利用剝離子將硬腭的黏軟骨膜剝離，到達硬腭后緣位置，使用骨鑿和咬骨鉗將一些硬腭骨去除，將鼻底黏膜切開，為顯露充分，可去除鼻中隔后份，以擴大術野，把鼻咽部的腫塊暴露出來，清除腫瘤，使用電凝幫助患者止血。腫瘤侵入咽側壁的患者，切開側硬腭倒“U”形口，往后延伸至舌腭后，根據腫瘤體積將部分或全部軟腭切開。使患者咽側壁腫瘤完全保留出來，沿腫瘤周圍使用電刀將黏膜切開，用骨鑿將竇突內側板切開，將腫瘤清除。利用電凝為患者止血，在后鼻孔位置使用碘仿紗條對鼻咽部進行填充，將軟腭肌層和硬腭粘骨膜進行縫合。該手術操作簡單快捷，出血量和并發癥少，不會造成面部瘢痕。然而該方式鼻咽部不能完全暴露，無法對腫瘤超過鼻咽部等患者施行，并且放療后造成張口困難等患者無法適用。

（2）經鼻側切開入路。該方法主要針對鼻咽部腫瘤向前影響到鼻腔和鼻竇位置的患者。經口腔插管全身麻醉，切口采用Moure 氏切口，上起眶內上緣，經鼻梁與內眥中點，沿鼻頰溝線繞鼻翼根部向內切開，通過鼻孔將鼻子底部切開，然后把患者翻轉，將鼻腔腫物暴露出來，并在直視下進行腫瘤的切除。為了保證手術視野，可以將部分鼻支架骨和上頜竇前壁和內側壁切除，若病灶過中線可以切除鼻中隔后份，以便擴大拄露。該手術方式操作簡單快捷，但手術視野較小，鼻咽部無法完全暴露。

（3）頸側入路。該方法主要針對咽旁空隙受到影響，病灶未侵入到頸鞘部位等患者。從患者側頜下到耳朵后部進行切開，頸闊肌下翻瓣，解剖頸部總動脈、頸內靜脈、迷走神經。解剖面神經下頜緣支并保護之。在下頜骨底端處將咬肌肉切開，連同腮腺尾葉翻起，在乙狀切痕下將下頜骨升支切斷，在莖突前方切除咽旁間隙組織。將翼內外板去除，進入鼻咽腔，直視下將腫瘤及周圍組織切除。咽旁間隙缺損可用顳肌筋膜瓣或胸鎖乳突肌瓣填塞。該手術方式可以較大范圍的將咽旁空隙顯露出來，手術創傷較小，然而對側鼻咽側壁無法完全顯露。

（4）經頸頜腭入路。該方法主要針對鼻咽部腫瘤侵入軟腭部位或者口咽側壁出現病變的患者，對患者進行全身麻醉，將受到侵入的氣管切開，下唇中間沿頜下到耳后位置切開，將下唇頰瓣翻開，把下頜骨升支去除、切開軟腭、口咽側壁，向上解剖到鼻咽頂，顯露咽部、咽旁間隙、顳下窩，將頸內動脈解剖出來，要注意保護舌下神經、頸部大血管和神經。在觀察下從下往上把咽側壁、咽旁空隙及鼻咽部位腫瘤清除。如果腫瘤清除后局部組織未造成大面積損失，則不需要進行組織瓣的移植修復，否則以胸大肌皮瓣或游離的股前外側肌皮瓣修復，使用肌肉對鼻咽部進行填充，使用皮膚對軟腭部位進行修復。將下頜骨進行位置恢復并固定，將切口縫合。該手術方式不僅視野較寬，而且可以從下往上進行解剖，分理出經過咽旁空隙的頸內動脈、靜脈及顱神經，減少手術造成的損害。

（5）上頜骨掀翻入路。主要適用鼻咽頂、后、側壁及咽旁受侵的病變。全麻口腔插管，改良Weber-Fergson切口，眶下水平起開，向外到達顴弓位置。從中央位置將上唇及上硬腭粘骨膜切開，在軟硬腭交接位置使切口向外延長到達上頜結節后端，鑿開上頜結節與翼突連接。鑿開硬腭，電鋸切開顴骨，在眶下緣處切開上頜竇前壁。產生以咬肌和面頰軟組織為蒂的骨瓣，將其向外翻出，將鼻咽部頂后端、側壁、耳咽管及咽隱窩及中顱底完全暴露出來。在眼睛注視下，將鼻咽部和侵入咽旁空隙的腫瘤全部清除，連帶侵入鼻腔的腫瘤也引起切掉。隨后把上頜骨恢復原位，使用鋼絲或鈦鋼板將顴骨和上齒槽骨進行固定，利用碘仿紗條將后鼻孔及鼻腔進行填充，將面部和硬腭黏膜傷口進行縫合。該手術方式盡管創傷較大，但是可以將鼻咽部完全暴露出來，手術視野寬廣，能夠依據腫瘤清除規范將腫瘤全部清除，彌補了其他手術方式的短板和缺陷。

（6）鼻內鏡下鼻咽復發腫瘤切除：該手術方式由Yoshizaki 等[24]2005 年報道，手術過程中先把鼻中隔后段進行切掉，從而保證手術視野，隨后在鼻內鏡的輔助下，用超聲刀與雙極電凝將腫瘤完全切掉，手術腔如果出現缺損，采用游離皮片進行修復。

由于原有的手術方式會造成較大的創傷，使患者極易出現并發癥，所以許多患者不愿接受手術治療。隨著鼻內鏡技術的應用和顱底外科的進步，近年來，內鏡下鼻咽癌清除手術（en—doscopic nasopharyngeal carcinoma,ENPG）在NPC 再次發作的治療中獲得了許多的成果，也成為了熱點，鼻內鏡技術出血量較少，術后患者可以快速恢復，不易引起并發癥。陳明遠等[25]利用內鏡下鼻咽癌清除手術對25 例局部再次發作的NPC 患者開展治療，1 年生存率為100.00%，局部不再再次發作的概率為86.00%，同時患者沒有出現吞咽困難、張口障礙等并發癥，未出現圍術期死亡，手術效果良好。手術流程是將患者全身麻醉以后，將鼻腔通道進行擴展，利用低溫等離子刀頭在再次發作位置周圍0.5 cm 處將黏膜到骨質切開，用剝離子緊貼骨面剝離黏膜進行切口延伸，隨后把病灶及周邊組織全部切掉，切除的范圍要由腫瘤臨床分期決定。張欣然[26]研究了采用鼻內鏡治療的38 例局部殘存或再次發作鼻咽癌患者，3 年總生存率達到了89.5%。該手術方式主要并發癥是分泌性中耳炎。然而手術存在較高的風險，所以較多應用于鼻咽腔病變患者，腫瘤距頸內動脈距離大于1 cm，與蝶竇的距離超過0.5 cm[27]。此外通過口腔機器人鼻咽清除術也是新進的研究課題，Wei等[28]首次對經過口腔機器人鼻咽清除術進行了報道，該方法可以有效避免并發癥的出現，Yin 等[29]提出，器人鼻咽清除術能夠有效促進復發性鼻咽癌切除效率的提升，然而缺乏數據支持所以仍處于研究階段。

綜上所述，在鼻咽部解剖流程的基礎上，進行過手術會造成較大的創傷加入患者在初次接受放射治療以后存在腫瘤殘留或再次發作，要依據實際情況選取恰當的手術方法開展手術治療。復發鼻咽癌治療要依據針對性規律，對患者臨床分期等時機情況制定合適的治療方案，選取恰當等的手術路徑，采取綜合治療，保證患者的治療效果，提高患者的生活質量和治療率。