膿毒癥相關持續性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征的研究進展

韓雪妹(綜述) 王日興(審校 )

（海南醫學院第二附屬醫院，海南 ?？?570311）

膿毒癥的最新定義為宿主感染所導致的免疫反應失調引起的危及生命的器官功能障礙[1]。研究表明，我國重癥醫學科住院患者膿毒癥的發病率為20.6%，病死率為35.5%，其中嚴重膿毒癥病死率可高達50%以上[2]。膿毒癥的治療研究一直備受關注，但是在研究初期由于缺乏治療經驗，膿毒癥患者的病死率極高，而隨著“拯救膿毒癥運動”的開展，在加強抗感染、液體復蘇、器官支持等綜合治療后[3]，膿毒癥患者的病情得到控制，早期病死率大大降低。但是，盡管人們對膿毒癥的理解有了極大的提高，膿毒癥相關疾病的病死率卻未明顯降低[4]。首次經歷膿毒癥打擊的患者，一部分因病情較重而死亡，另一部分經過早期積極有效的綜合治療后存活并出院，但是在這部分患者中，尤其是老年患者，無法恢復正常的免疫狀態，而轉為慢性危重?。╟hronic critical illness, CCI）。由于沒有有效的干預措施，CCI患者即使出院也需要到具備長期緊急照料（long term acute care）條件的機構接受護理[5]，加重了家庭及社會的經濟負擔。此外，CCI患者長期反復住院，營養不良，機體免疫力差，感染風險增加，發生各種心腦血管事件的風險也增加，同時其活動、運動和認知能力也下降[6-7]?？梢?，膿毒癥患者后期的生活質量很差；而如果在膿毒癥早期患者得不到及時的綜合治療，最終將發展為多器官功能衰竭并走向死亡。即使度過病程的急性期并出院的患者，也并非一定完全治愈，部分患者處于慢性持續炎癥、免疫功能抑制以及高分解代謝狀態，即持續性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征（persistent inflammation,immunosuppression and catabolism syndrome, PICS）[8]。PICS應與ICU后綜合征相區別，ICU后綜合征是指患者在ICU住院期間或自ICU轉出至普通病房后在神經、精神方面的功能障礙，癥狀多為新出現的或原有神經、精神癥狀加重[9]；而PICS早期即具有明顯的炎癥反應和免疫抑制反應，后來轉化為持續性炎癥和免疫抑制狀態，出現進行性的器官損傷以及持續的肌肉質量喪失、傷口愈合不良和呼吸機依賴等，與ICU后綜合征相比，PICS還會導致器官功能障礙，生活質量下降，可能需要長期的醫療監護。為提高對PICS的認識，本文對PICS的相關研究進展綜述如下。

1 PICS的發病機制

1.1 持續性炎癥反應 機體防御外來侵害的第一道防線是固有免疫。炎癥是最早的固有免疫反應之一，它能對抗進入人體的外來致病微生物。大多數外來微生物的細胞壁或細胞表面表達有各種病原體相關分子模式（PAMP）。此外，機體受到刺激時，細胞可釋放被稱為危險相關分子模式（DAMP）的危險信號，以識別緊急情況并通知免疫系統。PAMP和DAMP被固有免疫模式識別受體(PRR)識別，引起一系列的免疫反應。為了確定膿毒癥誘發的多器官功能衰竭的病因和免疫學基礎，在過去30年中已經建立并最終棄用了許多模型[10-11]。全身炎癥反應綜合征可導致機體免疫失調，在病程后期可形成代償性抗炎反應綜合征（CARS）以抑制炎癥反應，此時促炎反應／抗炎反應同時發揮作用，若病情未得到有效控制，促炎反應／抗炎反應相互作用并進一步發展，最后表現為混合性炎癥反應綜合征（MARS）,導致早期的多器官功能衰竭[11]。后來，多器官功能障礙綜合征（MODS）[12]被用來更好地描述膿毒癥所導致的器官功能障礙。早期監測感染指標、器官損傷標志物、血流動力學或組織灌注指標能有效地指導膿毒癥的治療，絕大多數患者可以存活下來并出院。但是，還有許多患者不能迅速康復，要經歷長時間的ICU滯留，此類患者的病死率很高。CCI用于描述ICU病程長且病情復雜（持續時間超過7 d、反復感染、器官功能障礙、營養不良、虛弱、認知障礙等）患者的病理生理狀態[13]，這些患者難以生活自理，生活質量差，需要占用大量的社會及醫療資源，并且一年生存率預估低于50%[14]。研究表明，雖然CCI患者僅占ICU入院人數的5%，但占ICU臥床天數的30%以上，占醫院臥床天數的14%以上，病死率更高，而且比普通ICU患者出院的可能性要小[15]。Gentile等[16]對經歷過早期膿毒癥打擊后幸存下來但晚期患有CCI的患者，用PICS來解釋患者晚期膿毒癥時出現的一系列變化，即持續慢性炎癥、免疫抑制和高分解代謝狀態，最終將導致多器官功能障礙，預后不良。

1.2 免疫抑制 膿毒癥發生時，各種吞噬細胞通過PRR識別PAMPs和DAMPs，同時細胞分泌多種炎性細胞因子，觸發下游炎癥途徑，以清除感染病原體，修復受損組織。當各種微生物入侵時，這些免疫細胞功能下降，機體出現免疫功能障礙[17]；若病情進一步發展，最終會出現多重耐藥菌感染；感染難以控制將導致患者死亡。研究發現，膿毒癥后期可引起代償性的骨髓增生反應[18]。細胞因子和趨化因子的釋放促進了骨髓和其他免疫器官（如肝、脾、淋巴結等）中各類原始免疫細胞的快速釋放[19]。成熟和不成熟中性粒細胞釋放后可對抗入侵的病原體，還可以刺激造血干細胞和其他早期祖細胞的增殖，其中，骨髓來源的抑制性細胞（MDSC）增殖明顯。MDSCs的增殖與以下不良結局相關：①膿毒癥早期MDSC增殖與膿毒癥早期病死率相關[20]；②MDSC持續增殖與患者在ICU停留時間延長有關[21]；③MDSC持續增殖是院內感染和出院后預后不良的強有力的獨立預測因素[22]。膿毒癥發生時，造血干細胞優先分化成常見的骨髓祖細胞系，以產生MDSC。這些MDSC不能分化成熟成為粒細胞、單核細胞和樹突狀細胞，但會很快地從骨髓中釋放出來。雖然MDSC的主要作用是對抗感染，但它們是弱吞噬細胞，不能很好地呈遞抗原，從而對適應性免疫產生有害抑制。同時MDSC也會通過產生各種效應分子，如轉化生長因子-β、白細胞介素-10(IL-10)、一氧化氮、精氨酸酶、活性氧、吲哚胺2，3-雙加氧酶、血紅素加氧酶-1、一氧化碳和前列腺素E2等，介導免疫抑制功能[23-25]。上述物質將損害實質細胞并導致持續的輕度炎癥。免疫抑制與持續炎癥相互作用，長期慢性輕度炎癥也會導致機體的免疫抑制。

1.3 分解代謝 PICS患者機體產生大量的炎癥介質、分解代謝激素等，機體的分解代謝增強，合成代謝減弱，呈現嚴重營養不良狀態，加重了導致免疫，使持續炎癥反應進一步加重。膿毒癥引起的分解代謝以肌肉大量消耗為特征，引起肌肉萎縮，導致相關功能發生嚴重障礙[26]。在長期持續的高分解代謝狀態下，患者肌肉質量和體質量均嚴重下降，重要組織器官功能也受到影響，若不斷發展將導致死亡。

2 PICS的診斷

PICS的診斷標準主要包括以下4點：①ICU住院天數＞14 d；②持續的炎癥反應：C反應蛋白＞150 mg/L，視黃醇結合蛋白＜10 mg/L；③免疫抑制：淋巴細胞計數＜0.80×109/L；④分解代謝：血清白蛋白＜30 g/L，肌酐/身高指數＜80%，住院期間體重下降＞10%或身體質量指數＜18 kg/m2。盡管這些臨床標志物不是對炎癥、免疫抑制或分解代謝的直接測量，但其方便獲取，仍可以作為重癥監護室醫務人員評估患者臨床狀況的利器。

3 PICS的治療

膿毒癥相關PICS患者病情復雜，治療困難。對于高?；颊?，首先要分析判斷其有無發生PICS的可能：未發生PICS患者的治療主要針對預防感染發生，調節免疫代謝，減少暴露于危險因素中的可能。對于已發生PICS的患者則需要早期識別預警癥狀、優化醫院診療流程、早期進行干預、加強多學科協作以明確及控制感染源，實現最優化的治療。

3.1 針對病因進行治療 研究表明，有明確感染灶的膿毒癥患者，盡早進行外科干預，徹底引流感染灶，可以降低住院病死率[27]。但在外科重癥監護室中，超過一半的膿毒癥急性發病幸存者最終發展為CCI，機體逐漸形成慢性炎癥反應、適應性免疫抑制，持續的分解代謝，最終將形成不良的臨床結局。這一結果與患者年齡較大、基礎疾病復雜、免疫力低下、感染嚴重及醫院獲得性感染率增加有關。因此，對于此類患者，我們要盡早進行干預，針對病因進行治療，充分處理感染灶，按藥敏結果使用抗生素進行治療，同時還需要聯合營養干預和靶向免疫治療等，以將CCI的發展軌跡轉變為康復軌跡。

3.2 早期腸內營養支持及腸外營養 PICS 患者常合并有持續的高代謝狀態及營養不良，這些患者即使給予最優的營養支持，仍然有大量的營養物質被消耗，此時，蛋白質的分解速度超過了蛋白質的合成速度。腸道是重要的免疫器官，膿毒癥可引起多種腸道功能損害，包括腸道黏膜血流減少、胃癱、胃堿化、腸梗阻、十二指腸胃反流等。腸道是細菌和毒素的聚集地，腸道免疫功能受損后，腸道內的細菌移位至全身可導致醫院獲得性感染及多器官功能衰竭。因此，腸道功能紊亂及腸道感染是引起多器官功能障礙的主要原因之一[28]。當患者進入病情恢復階段時，需要制定合理的營養代謝策略。最近有研究表明，ICU患者早期使用腸外營養不會降低病死率及感染發病率[29]。美國腸外腸內營養學-重癥監護醫學學會建議重癥患者在入住ICU 7 d后開始腸外營養，而對于嚴重營養不良或營養風險高且無法通過腸內喂養的患者可早期使用腸外營養。富含氨基酸、蛋白質的腸內營養組分使PICS患者的多種炎性因子如腫瘤壞死因子、IL-6、IL-1水平顯著降低，抑制機體早期的炎癥反應[30]，在預防院內感染方面對PICS有益。然而，腸內營養未能阻止機體持續的分解代謝，這被認為是由于腸內營養難以使患者早期處于正熱量和氮平衡狀態[31]。通過使用腸內蛋白質補充劑或同時進行腸外營養來優化腸內營養是否能阻止PICS患者出現進行性惡病質尚待研究。

3.3 通過免疫治療增強機體免疫力 膿毒癥的免疫功能障礙與免疫效應細胞的改變有關，已有多項膿毒癥相關的免疫調節治療研究獲得成功，被證實有效的藥物包括粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子[32]、免疫調節細胞因子（如IL-7）[33]、負共刺激通路抑制劑如程序性細胞死亡受體1（PD-1）/程序性細胞死亡受體配體1（PD-L1）抗體以及胸腺肽α1[34-35]。這些藥物能恢復機體的免疫系統穩態，改善病情。例如一項旨在增加中性粒細胞以及根除微生物的臨床隨機試驗表明，接受粒細胞集落刺激因子治療的患者，白細胞計數增加，機體免疫力得到改善[32]。PD-1/PD-L1通路的異常激活是膿毒癥患者免疫抑制的主要原因，并且免疫抑制的強度和持續時間與患者病死率和院內感染風險增加相關[34-36]。采用PD-1/PD-L抑制劑不僅可以進行免疫刺激，還可以進行免疫調節。胸腺肽α1作為一種免疫調節劑，在激活和恢復膿毒癥患者失調的免疫反應中發揮著重要作用。研究表明，單用或聯合使用胸腺肽α1治療可降低膿毒癥病死率，使單核細胞的人組織相容性DR抗原（HLA-DR）的表達水平下降，繼發感染的發生率降低[35]。IL-7可恢復患者的淋巴細胞功能，恢復對病原體的防御并預防機會性感染[33,37]?？傊?，增強膿毒癥患者免疫功能，能夠增強機體免疫力，避免許多臨床不良事件的發生。同時，患者在機體能耐受的情況下進行適當的鍛煉，也能夠增強免疫力，有利于各項生理功能的恢復以及病情的恢復，提高生存質量。

綜上所述，膿毒癥病程后期常合并PICS，其發病機制復雜，可導致多器官功能障礙，目前的治療手段大多只能對癥支持治療，患者多經歷長時間的ICU滯留。明確膿毒癥合并PICS的發病機制、完善診斷標準，這對于研究有效的膿毒癥治療方法非常重要。