陰道微環境與人乳頭瘤病毒感染及宮頸上皮內瘤變相關性的研究進展

吳雪燕 周遵倫 張梅 綜述 焦薇△ 審校

(1.貴州醫科大學，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫科大學附屬醫院婦產科，貴州 貴陽 550004)

CIN是與子宮頸癌(CC)密切相關的一組宮頸病變，而宮頸癌是最嚴重的宮頸病變，是婦科常見的惡性腫瘤，其所致的死亡人數為惡性腫瘤的第四位。CIN分為低級別鱗狀上皮內瘤變(LSIL)、高級別鱗狀上皮內(HSIL)。HR-HPV持續感染是宮頸病變的必要條件，大部分的女性人乳頭瘤病毒(HPV)感染后可以通過自身的免疫力將病毒清除，這一過程一般需9～16個月，有5%～10%的女性感染HPV后因某種原因不能清除病毒，同時維持高水平HPV病毒載量從而發展為HPV持續感染，最終引起宮頸上皮細胞異常增生及癌變[1-2]。在此過程中，可能的原因有：環境因素、病毒因素及宿主因素。女性陰道中存在著不同種類及數量的菌群,各個菌群之間相互依賴、制約，從而維持女性陰道微環境的穩態。宮頸暴露在陰道中，一旦穩態失衡，可能導致HPV持續感染。目前認為陰道微環境與宮頸HPV感染、宮頸上皮內瘤變的發生、發展存在緊密關聯。

1 正常陰道微環境與乳酸桿菌的作用機制

女性陰道微環境主要由陰道的生理解剖結構、陰道菌群、局部免疫及機體內分泌調節功能四個方面共同組成[3-4]。育齡期健康女性，其陰道解剖結構、局部免疫功能以及機體內分泌調節功能相對穩定，因此陰道微環境的平衡與陰道內微生物菌群之間有著密切的關系。正常女性陰道微環境的形態特征包括：優勢菌群為乳酸桿菌，且其功能正常；菌群密集度Ⅱ～Ⅲ級；多樣性Ⅱ～Ⅲ級；清潔度I度；陰道pH<4.5。其中任何一項異常即為陰道微生態異常[3]。健康育齡期女性陰道微生態有5種常見菌群結構(CST)[5]：CST I、Ⅱ、Ⅲ、V分別以卷曲乳桿菌、加氏乳桿菌、惰性乳桿菌、詹氏乳桿菌為優勢菌，CST IV由非乳酸桿菌菌屬的各種厭氧菌組成。

正常的陰道菌群中90%為乳酸桿菌,只有乳酸桿菌為優勢菌群時,才能有效分解陰道上皮內的糖原分泌乳酸，產生H2O2及細菌素等，維持陰道酸性環境,保持陰道微生態平衡，使得各種致病菌和條件致病菌難以繁殖,從而維持陰道微環境的穩態[6]。乳酸桿菌在陰道內發揮保護功能主要通過以下途徑：(1)分泌乳酸，維持陰道pH<4.0，發揮殺菌、滅病毒、抑制真菌的作用;(2)分泌足量的過氧化氫和過氧化物酶，抑制其他微生物繁殖;(3)分泌抗生素，如表面活性劑、殺菌多肽等，減少其他微生物的繁殖;(4)競爭性占位性保護、抗定值作用[7-8]。宮頸暴露在陰道中，故而宮頸病變的發生、發展以及轉歸與陰道微環境穩態失衡之間的關系，引起了人們的關注。

2 人乳頭瘤病毒及其作用機制

HPV是一種球形無包膜的DNA病毒,會導致宮頸鱗狀上皮細胞周期調節的紊亂及增殖的失控。根據HPV病毒的結構、功能以及致病性的不同將人乳頭瘤病毒分為高危型人乳頭瘤病毒、低危型人乳頭瘤病毒。低危型HPV主要引起尖銳濕疣等病變；HR-HPV持續感染與CIN和CC的發生有著密切的關系[9]。宮頸HR-HPV包括20種亞型:16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、55、56、58、59、66、68、82、83、CP8304。大約90%的CIN以及幾乎全部的宮頸癌病理組織中存在HR-HPV的感染，并且隨著CIN級別的增高其檢出率也增高[10-11]。目前已證實HR-HPV持續感染是宮頸上皮內瘤變及宮頸癌發生的必要因素[12]。HPV感染可導致陰道局部免疫微環境生物屏障的破壞，從而增加HPV在局部的黏附，造成陰道局部微生態失衡的同時破壞宮頸局部免疫功能，進而增強HPV蛋白的表達，并且增加異常菌群的黏附、侵襲和定植。當宿主的基因發生突變或者宿主的防御機制出現缺陷時，HPV可誘導病毒基因片段和宮頸上皮細胞基因組不穩定區和轉錄活躍區整合，E2基因丟失、E6和E7過度表達，從而發展為持續性感染，進而進一步發展為CIN，甚至最終發展為宮頸浸潤癌[13]。

3 陰道微環境與宮頸HPV感染的關系

絕大多數的宮頸HPV感染、CIN I級、以及約50%的CIN Ⅱ級和30%的CIN Ⅲ級可自然轉歸。故而目前考慮除了HPV感染，可能還有一些其他的因素共同影響宮頸病變的發生、發展，如：陰道微生物菌群、早婚早育、免疫以及遺傳等因素。

近年來越來越多的研究表明陰道微環境與宮頸HPV感染有關。J.E.Lee等[14]通過高通量測序方法分析HPV感染患者陰道微生物的組成,發現HPV感染的患者陰道微生物的多樣性增加，且陰道微生物病原體的感染會導致生殖道黏膜損傷，從而增加HPV病毒感染的機會。陳憶等[15]研究發現BV患者的陰道pH值升高，可致陰道乳酸桿菌缺失從而導致HPV易感性增加。李盛勇等[16]發現陰道乳酸桿菌缺乏、陰道菌群多樣性的異常以及陰道菌群密集度異常是HR-HPV感染的危險因素。C.J.Piyathilake等[17]發現，陰道微生物菌群可能影響HPV感染的進程和CIN的進展。陰道微環境穩態失衡時陰道pH值升高，鱗狀上皮內化生時期延長，導致上皮細胞發育不良的同時，通過產生丙酸及丁酸等有害代謝產物使得上皮細胞受到損傷，這一過程對HPV感染提供有利條件，在宮頸病變發生及發展過程起到協同促進作用[18]。一項Meta分析顯示[19]宮頸HR-HPV感染與陰道微生態存密切關聯，尤其是BV、外陰陰道假絲酵母菌病和乳酸桿菌異常是宮頸HR-HPV感染的高危因素，維持陰道乳酸桿菌的優勢菌群地位，治療BV和外陰陰道假絲酵母菌病可能減少HR-HPV的感染，為預防和降低HR-HPV的感染提供了新的思路及證據。乳酸桿菌可以激活陰道黏膜的免疫系統，清除陰道內致病菌，抑制病原體入侵、生殖道腫瘤的發生。在HR-HPV感染時,乳酸桿菌的生長受到抑制,其數量的減少,導致機體喪失對條件致病菌的屏障作用,致病菌大量繁殖,陰道pH值升高,炎癥反應導致生殖道黏膜上皮細胞受損,從而導致HPV持續感染,進而增加宮頸癌的風險[20-21]。一旦存在高危型HPV感染，患者會出現陰道的菌群失調、免疫功能下降，在三者共同作用下宮頸病變更易發展為宮頸癌[4]。

4 陰道微環境與宮頸病變的關系

在宮頸病變的發生、發展過程之中，生殖道感染及陰道微環境的改變起到重要作用[22]。CIN是HR-HPV持續感染發展到宮頸癌的中間環節，而以乳酸桿菌為主的菌群失調可能與HPV感染有關。A.Mitra[23]等研究顯示，陰道菌群的多樣性增加可能不僅與HPV的感染有關，還與宮頸上皮內瘤變的嚴重程度有關。V.M.Korshunov[24]等研究發現,乳酸桿菌數量的減少和宮頸癌前病變的發生存在著密切的關系。一項針對32例育齡期女性自采陰道分泌物，每周2次，連續16周，通過16SrRNA基因測序方法分析陰道微生物的縱向觀察研究[25]發現：HPV感染患者陰道微生物以CST Ⅲ及CST IV為主，且CST Ⅱ可能與HPV的清除有關?？盗岬萚26]發現高級別宮頸鱗狀上皮內瘤變患者錐切手術術后HPV的含量明顯減少甚至消失，陰道菌群趨向于以常見陰道優勢菌群為主。黃文娟[27]將84例CIN伴HR-HPV感染行LEEP術后患者分組，實驗組予乳酸桿菌活菌膠囊聯合干擾素α-2b治療，對照組單純使用干擾素，發現實驗組術后6個月病毒的清除率和CIN消失率明顯高于對照組。E.Palma等[28]發現長期使用乳酸桿菌制劑組HPV清除率和宮頸細胞學異常的消除率較短期使用組高。目前國對于治療HPV感染及宮頸病變時聯合使用乳酸桿菌制劑方面的研究尚處于起步階段。

5 結 語

全球宮頸癌發生率逐年增加并且表現為年輕化趨勢，HPV持續感染是宮頸病變的必要條件，而陰道微環境菌群多樣性的增加、乳酸桿菌的缺失等與HPV感染及宮頸病變的發生、發展存在著密切的關系。但陰道菌群失調是HPV持續感染的原因或結果，仍需進一步探索。宮頸病變的發生、發展、轉歸與陰道微環境之間的關系亦缺乏縱向動態的研究。對于宮頸HPV感染、宮頸病變的患者，可及時了解陰道微環境，改善陰道菌群以期預防宮頸癌的發生。