ALPPS治療肝臟腫瘤的研究進展

李世思，郭志唐，陳章彬，滕毅山

（昆明醫科大學第二附屬醫院 肝膽胰外科三病區，云南 昆明 650101）

ALPPS在開展之初，由于其極高的病死率、并發癥發生率以及相對較高的復發率，頗具爭議，而出血、感染、膽漏以及術后肝功能衰竭是ALPPS的主要并發癥[1-2]。近年來，隨著經驗的積累，以及對技術的不斷改良，ALPPS的早期病死率和并發癥發生率在持續下降[3]。一份來自ALPPS登記中心（https://www.ALPPS.net）的最新報告顯示，目前該術式90 d病死率為7%，并發癥發生率為39%，二期肝切除完成率達98%[4]。這些數據清楚地表明ALPPS的術后結果有了顯著的改善。

1 ALPPS的誕生

德國雷根斯堡的Hans J Schlitt教授于2007年收治了1例肝門部膽管癌患者，擬施行擴大右半肝切除術，但在術中發現患者的FLR過小，于是改行左肝管-空腸吻合術，為暴露視野，Schlitt沿鐮狀韌帶右側緣將肝實質原位離段，同時將門靜脈右支結扎以減少腫瘤側肝臟血供。在術后第8天，復查CT見左半肝體積顯著增大，于是第9天再次為該患者施行擴大右半肝切除術，隨后這一術式被正式定名為聯合肝臟離斷和門靜脈結扎二步肝切除術[5-6]。

2 ALPPS的優勢

在ALPPS提出前，門靜脈栓塞（part vein emboliation，PVE）或門靜脈結扎（part vein ligation，PVL）的二步肝切除術（two stage hepatectomy，TSH）是治療FLR不足的肝腫瘤患者的首選手術方案，但因PVE或PVL術后FLR增生緩慢，約有1/3的患者其剩余肝臟仍無法滿足二期手術，此外，腫瘤在等待FLR增生的期間可能發展和轉移[2，7]。較之傳統的PVE或PVL的二期肝切除，ALPPS可在很短時間內誘導殘余肝臟顯著增生，縮短進行第二步手術的等待期（平均2周），誘導FLR增長率達47%～192%，由于兩期手術間隔縮短，同時將腫瘤側與正常肝臟的聯系離斷，有效降低了癌細胞轉移的可能，二期手術腫瘤切除率達95%～100%[8-9]。另外，PVE和PVL兩步肝切除手術失敗的患者，也可再次通過ALPPS的方式來促進FLR的有效增生，從而獲得二期肝切除的機會，這種術式被稱為“拯救式ALPPS”[10-11]。研究表明，ALPPS雖然在可行性和誘導肝肥大方面優于傳統手術，但圍手術期并發癥（Clavien-Dindo III～IV級）和90 d病死率方面并沒有優勢[12]。

3 ALPPS誘導肝臟再生的機制

關于ALPPS促進FLR增大的機制尚不完全清楚，目前大多數學者認為可能與下列兩大因素有關。

3.1 肝臟血流動力學因素

一側門靜脈結扎后導致殘余肝臟的高灌注狀態是促進肝臟再生的關鍵因素，且肝臟生長的程度與門靜脈血流分流的程度成正比[13]。結扎后，門靜脈血流及營養物質將完全進入剩余的肝臟中，同時原位肝實質離段后，防止荷瘤肝臟與正常肝臟之間建立側支循環，充分促進肝組織增生[14-16]。

3.2 血液循環因子變化

在2014年Schlegel等[17]創建的動物實驗模型結果顯示：實驗組（行原位肝實質離斷+門靜脈結扎）的FLR增生率為對照組（僅行門靜脈結扎或肝實質原位離斷）的2倍，肝細胞增殖相關因子是對照組的10倍；額外損傷其他器官組（行脾、腎或肺消融+門靜脈結扎）殘肝體積增生情況與實驗組相似；更有趣的是，將實驗組的血漿提取到對照組的小鼠體內也能達到與實驗組相似的效果。在Shi等[18]創建的動物實驗模型中，對比一期和二期術后肝臟組織免疫組化結果發現，ALPPS組一期手術治療后，Ki-67和增殖細胞核抗原陽性肝細胞數明顯增多，是PVL組4倍、肝實質離段組的10 倍；剩余肝臟的肝細胞生長因子、白細胞介素6和腫瘤壞死因子明顯高于對照組3倍。這表明門靜脈阻斷結合因手術損傷產生的循環因子對于剩余肝體積的快速增生可能有重要影響。

4 ALPPS的改良術式

4.1 止血帶ALPPS（ALTPS）[19]

用止血帶繞肝結扎代替肝臟分割，即在一期手術中，將肝門部分離后結扎門靜脈右支，在肝中和肝右靜脈間的Cantlie線上切開1 cm深左右的間隔，然后經肝后隧道繞肝用止血帶結扎肝實質，替代原來的肝實質離斷，并利用術中B超確定兩側肝臟之間的血管沒有血流通過，待FLR增大到安全體積后后行二步肝切除。止血帶ALPPS操作相對簡便，且一期手術時間快、創傷小、失血少，能減輕術后腹腔粘連，同時還能避免膽汁漏。另外，此術式在腔鏡下亦可完成，更加符合微創原則。

4.2 射頻/微波消融ALPPS[20-21]

該術式一期手術中結扎患側門脈后，用射頻/微波消融針沿缺血線在預切除肝臟與剩余肝臟之間融解出一條寬約1 cm的缺血供區域，阻斷左右肝臟之間的血流循環來替代肝臟離斷。消融輔助式ALPPS與傳統ALPPS相比，FLR增生程度相近，但其操作便捷、手術創傷相對較小，可有效減輕一期術后的腹腔粘連，同時還能有效防止因肝實質分割而導致的膽汁漏等并發癥的發生，有利于患者恢復。另外，該術式更易于在腹腔鏡下操作，可大大增加手術安全性。

4.3 部分ALPPS（P-ALPPS）[22]

該術式在一期手術中根據肝靜脈與腫瘤的位置，離段50%～80%肝實質，盡可能保留肝靜脈，以保留側支循環血供，二期手術再進行殘余肝臟的離斷；該術式一期術后FLR增長率與完全離斷無明顯差異，并發癥發生率更低。一項前瞻性隊列研究顯示，部分ALPPS殘肝增長率與完全ALPPS相似，其術后有39%的患者無任何并發癥，而完全ALPPS組僅有9%沒有并發癥發生[23]。

4.4 混合ALPPS（hybrid ALPPS）[24]

即通過左右肝實質離斷聯合同時或一期術后門靜脈栓塞術（PVE）取代門靜脈結扎術來避免對肝門的外科操作。該術式一期術后FLR增長快速、創傷小，且避免了對腫瘤及其周圍的過多操作，使腫瘤根治性切除達到更好的效果。

5 ALPPS手術適應證和禁忌證

ALPPS手術主要適用于因肝臟多發腫瘤或腫瘤體積較大，不宜接受一期肝切除術的患者，肝功能較好（不合并肝硬化、肝損傷等因素），剩余肝臟體積不足30%，或肝臟功能異常（合并肝硬化、重度脂肪肝等因素），剩余肝體積＜40%；也適用于PVE和PVL兩步肝切除手術失敗、殘余肝臟增生不足或緩慢的患者選行拯救式處理[8-10]。對于結直腸癌肝轉移的患者，行新輔助化療呈快速反應型患者（少于12個周期的化療患者）較慢反應患者（需要12個周期以上化療的患者）有更好的預后結果[25]。對于肝細胞癌患者，因常合并嚴重肝硬化，行ALPPS相關的風險過高，主要為腫瘤侵犯大血管、門靜脈癌栓和腫瘤體積過大，而經典的兩期手術無法實施的患者，選擇肝功能尚可、年齡60歲以下和低纖維化級別的患者有更好的預后結果[26]。經典ALPPS似乎不適用于肝門部膽管癌患者，但在PVE失敗后行挽救式ALPPS，以及在無膽管炎、血清膽紅素升高的患者中，使用微創改良ALPPS技術，也能得到不錯的預后[10，27]。

ALPPS的禁忌證類似于傳統的肝臟切除術，如患者不能耐受兩次大手術或麻醉、剩余肝臟組織中存在不可切除的腫瘤或無法達到R0切除、有遠處轉移、嚴重肝硬化失代償期、重度門脈高壓者等[28]。

6 ALPPS的應用進展

6.1 ALPPS治療結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastasis，CRLM）

結直腸癌近一半的患者在病程中會出現肝臟轉移，而手術切除是延長生存可能性的唯一治療方式。目前，CLRM被認為是ALPPS的主要適應證。據ALPPS登記注冊網站統計，目前所施行的ALPPS手術約2/3的病例均為CRLM[29]。國際ALPPS登記中心的一份報告顯示，CRLM的1年和2年總生存率分別為76%和63%[2]。Schnitzbauer等[30]調查顯示CRLM患者行ALPPS后3年的總生存率為50%，無瘤生存率為13%。在Roblescampos等[31]發表的一項研究顯示，CRLM患者行ALPPS術后1 年、3 年和5 年生存率分別為76.2%、57.1%和22.9%，無瘤生存率分別為44.6%、11.1%和11.1%，ALPPS的體積增加優于TSH（68%vs39%；P=0.018），且在第1和第2階段手術后，并發癥發生率和病死率沒有差異。

6.2 ALPPS治療肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）

ALPPS被普遍接受用于CRLM治療，而對肝細胞癌的ALPPS治療需要謹慎。病毒性肝炎相關性肝癌的肝臟FLR增生緩慢，達到滿足第二次手術所需時間長，約50%的患者死于術后肝功能衰竭或其他并發癥[32]。Dhaese等[26]比較了HCC和CRLM患者的圍手術期結局和存活率，發現HCC患者的90 d病死率顯著高于CRLM患者（31%vs7%），FLR相對增長率明顯低于CRLM患者（47%vs76%）。關于ALPPS治療肝細胞癌的長期隨訪結果很少，Senerari等[33]報道了HCC患者行ALPPS術后1年的總生存率為75%，無瘤生存率為62%。Cai等[32]平均隨訪16 個月，出院6 例中1 例4 個月后死于上消化道出血，1 例13 個月后死于腫瘤復發和肺部轉移，另外4例中也只有2例無瘤存活。復旦大學2018年的一項單中心研究挑選了45例HCC患者行標準ALPPS，經過第一階段的ALPPS后，FLR的中位數增長率達56.8%，41例患者（91.1%）于2周左右完成了二期肝切除；術后90 d病死率為11.1%，1年和3年的總生存率分別為64.2%和60.2%，無瘤生存率分別為47.6%和43.9%[34]。

6.3 ALPPS治療肝門部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，PHC）

ALPPS治療PHC患者通常有很高的病死率（27%vs36%）[6，35]。2017年，Olthof等[36]從國際ALPPS登記中心中挑選出所有接受過ALPPS的PHC患者，并根據未來剩余肝臟的大小從兩個經驗豐富的HPB中心選擇匹配的對照組，結果顯示ALPPS組圍手術期病死率達到了驚人的48%（匹配組為24%），ALPPS組的中位生存期僅為6 個月，而對照組為29 個月。PHC的高病死率主要原因可能是肝實質的廣泛切除和FLR容量不足，以及術前膽管炎和ALPPS患者FLR中的膽小管網絡不成熟，導致ALPPS術后膽汁淤積時間延長[37]。這些結果表明，侵襲性的手術策略加上固有的不利因素，使得ALPPS手術對PHC患者比其他類型的腫瘤患者更加危險?？紤]到經典ALPPS的高病死率，目前大多數外科醫師仍主要推薦門靜脈栓塞術（PVE）治療需要擴大肝切除術的PHC。但在無膽管炎、血清膽紅素升高的PHC患者中，使用微創改良ALPPS技術，也能讓患者獲益，特別是在PVE失敗后。

7 結語

ALPPS已經成為本世紀肝膽胰外科重要的技術之一，其挑戰了肝臟腫瘤不可切除的理念，在這些腫瘤中，ALPPS也可以成為一種治療方案，擴大了肝臟手術的極限。雖早期略有爭議，但通過不斷改善對患者的選擇、優化手術時機以及改進手術方式等，同時在腹腔鏡或機器人輔助下行ALPPS及其改良術式，這項技術正在不斷走向成熟。ALPPS技術的實用性是毫無疑問的，各種衍生術式更說明了外科醫師們對ALPPS的肯定。對于ALPPS這種有創新意義的手術方式，關鍵是何時使用以及如何使用，權衡手術效果和手術風險，合理選擇術式，最大程度使患者獲益。