意外膽囊癌的防范和外科治療

王恒杰，張寶華，顧卯林，黃永剛

（1.昆山市中醫醫院 肝膽外科，江蘇 蘇州 215300；2.海軍醫科大學第三附屬醫院/東方肝膽外科醫院膽道二科，上海 200082）

意外膽囊癌（unexpected gallbladder carcinoma，UGC）是指術前擬診斷為膽囊良性疾病，在膽囊切除術中或術后發現的膽囊癌。隨著腹腔鏡膽囊切除術成為治療膽囊良性疾病的金標準，意外膽囊癌的發病率很低，但發展迅速，預后極差，5年生存率僅為5%～12%[1-3]，故臨床上需予以重視。意外膽囊癌一般分期較早，以T2 期為主[2]，對于早期膽囊癌，有研究表明若能根據T分期施行相應的根治手術，可將5年生存率提高至75%以上[4]。因此，對于早期膽囊癌的明確診斷以及精準的外科手術治療是提高患者預后的關鍵。

1 意外膽囊癌的防范措施

1.1 重視意外膽囊癌的高危因素篩查

膽囊癌發生的高危因素包括膽囊結石、膽囊息肉、慢性膽囊炎、胰膽管匯合異常等。研究表明膽囊結石人群患膽囊癌的風險是無膽囊結石者的13.7倍，膽囊內單個結石直徑＞3 cm者患膽囊癌的風險是單個結石直徑＜1 cm的10倍；直徑大于1 cm的膽囊息肉約1/4會發生惡變，同時息肉是否有蒂、患者的年齡、是否伴有結石均對惡變風險有影響[5]。膽囊慢性炎癥伴有腺體內的不均勻鈣化或點狀鈣化被認為是癌前病變。膽囊壁因鈣化而形成質硬、易碎和呈淡藍色的瓷性膽囊，約25%的瓷性膽囊與膽囊癌發生高度相關[5-6]。胰膽管匯合異常是一種先天性畸形，胰管在十二指腸壁外匯合入膽總管，Oddi括約肌功能喪失，胰液逆流入膽囊，引起膽囊黏膜惡變，在組織學上多表現為乳頭狀癌，約10%的膽囊癌患者合并胰膽管匯合異常[7]。另外患者年齡、性別、肥胖、膽道感染等也是膽囊癌的高危因素[8]。膽囊癌在智利、印度、波蘭等發展中國家高發，而在歐美發達國家，膽囊癌的發病率較低[9]，可能與發達國家醫療體制完善，膽囊結石、膽囊息肉等膽囊良性疾病在轉變為惡性之前已行膽囊切除有一定的關系。目前我國膽囊癌發病率約為（1.0～1.3）/10萬[10]，雖然發病率較低，但考慮到其惡性程度高，預后差等情況，筆者認為對于可能惡變的膽囊良性病變患者，臨床醫師要引起重視，強烈建議其早期手術切除膽囊，避免膽囊良性疾病進展為膽囊癌。

1.2 術前完備的輔助檢查

意外膽囊癌分期普遍較早，一般術前難以診斷，但常規的血清腫瘤標志物以及必要的輔助檢查，術前應完備，術前明確有腫瘤標志物和影像學檢查提示惡變傾向的病例不應歸類為意外膽囊癌。慎浩鑫等[11]的一項回顧性研究表明血清腫瘤標志物CEA、CA199、CA125、CA242對于膽囊癌的臨床分期和術前評估具有較好的臨床價值，聯合監測可提高診斷率。Kumari S等[12]研究發現血清游離DNA（cfDNA）水平與膽囊癌TNM分期、淋巴結受累和黃疸顯著相關，接受檢測的34例膽囊癌患者相對于正常組（17例）其敏感性及特異性為100%，與膽囊炎組（22例）相比，其敏感性為100%，特異性為88.24%，雖然樣本量不大，但是隨著研究深入，cfDNA有望成為一種新的無創標志物輔助診斷膽囊癌。超聲因其經濟性、敏感性是診斷膽囊疾病的有效手段，但其對設備條件、操作者經驗有很高的要求，對于疑似膽囊癌患者，進一步的CT及MRI檢查必不可少，有研究表明在膽囊癌的圍手術期診斷中CT的使用率最高，而MRI在膽囊癌進展侵犯肝臟、血管、淋巴結等方面的準確性很高[13-14]，PET-CT對了解腫瘤的淋巴結轉移及遠處轉移有益，但對于腫瘤的T分期幫助不大[15]。因此對于膽囊癌來說，單一方法容易出現漏診，臨床應結合血清學、CT與MRI，甚至PET-CT獲得足夠的圖像信息，準確鑒別病灶，指導制定治療方案。臨床上，我們會遇到一部分“意外膽囊癌”患者，其術前CT已提示膽囊癌甚至出現明顯淋巴結轉移，但直到術中甚至術后病理才發現膽囊癌的情況，筆者認為手術醫師術前應該仔細閱片，對于術前可疑病例需及時請示上級醫師，甚至聯系放射科醫師復核閱片，避免上述情況的發生。

1.3 術中操作及術后標本處理的注意事項

考慮到膽囊癌的預后問題，對于術前高度懷疑的患者，建議直接開腹手術。盡管近期一項涉及1 068例早期膽囊癌患者的微創手術治療薈萃分析表明，腹腔鏡手術在5年生存率、淋巴結切除數目、術后并發癥方面相比于開腹手術無明顯差別，并在住院時間方面明顯優于開腹組[16]，但是考慮到腹腔鏡治療膽囊癌，穿刺孔復發、人工氣腹和手術操作導致腫瘤播散可能，目前國內外多數膽道專家建議慎重開展膽囊癌根治手術的微創治療[5，17-19]。對于術前無明顯惡變表現的良性膽囊病變患者，在實施腹腔鏡膽囊切除術過程中，首先觀察大體情況，比如膽囊形態，有無腫塊、結節，肝十二指腸韌帶有無淋巴結腫大，注意精細操作，使用無損傷鉗鉗夾膽囊，避免出現膽囊微穿孔或膽囊破裂。對于急性發作張力高的膽囊炎患者，在手術區充分保護的基礎上，減壓吸凈膽汁，盡快閉合破口，膽囊剝離后取物袋取出標本。術者親自縱向剖開視檢，膽囊內是否有血性積液，觀察、觸摸膽囊黏膜及漿膜，如果膽囊黏膜出現不同程度的潰瘍、質地僵硬的結節灶、隆起“菜花樣”的改變等，應標記病灶，在病理單上注明病灶位置后送快速病理檢查，根據術中病理結果，決定手術方案。有些外科醫師工作量大，疏忽膽囊的剖檢工作，造成漏診，事實上通過手術醫師詳細檢查膽囊大體標本否認膽囊癌后，標本再經病理科檢查很少出現膽囊癌，多數意外膽囊癌已有肉眼可見的變化[20-22]。因此筆者認為重視對良性膽囊疾患手術病例的剖檢，發現可疑，結合快速病理檢查，能夠最大限度地發現膽囊癌的存在，及時指導后續治療。

2 意外膽囊癌的外科治療

2.1 術中確診意外膽囊癌后的手術選擇

膽囊癌除了外科手術治療，沒有特效的治療手段。通過了術前篩查的第一道防線，術中發現的意外膽囊癌往往處于早期，手術治療效果好，確診膽囊癌后如果所在單位肝膽外科及病理科條件允許，即刻進行根治性手術，不僅避免了腹腔種植轉移而喪失根治機會，而且也可避免二次手術給患者帶來傷害。

對于手術方式的選擇，2019 年中華醫學會外科學分會膽道外科學組的膽囊癌治療指南建議和ACAA第8 版除了T1a期可以只行膽囊切除術，T1b期以上的意外膽囊癌，均應根據T分期行標準的膽囊癌根治術或者擴大根治術，但是考慮到初始腹腔鏡手術的非腫瘤性切除造成標本邊緣層的破壞及切緣癌組織的殘留[23]，以及術中冰凍可能存在T分期誤差，甚至漏診的可能[24]。因此在術中快速病理的基礎上，適當的擴大手術范圍具有實際價值。意外膽囊癌的手術方式常規為膽囊切除+淋巴結清掃（根據膽囊管切緣決定是否行肝外膽管切除+膽腸吻合術；根據腫瘤位于膽囊肝面腹面、T分期決定是否行2 cm左右的肝臟楔形切除或者肝臟S4b+S5 段的切除）。對于條件不允許的醫療單位，切除膽囊后，與家屬充分溝通術中情況后關腹，建議患者盡早至有條件的膽道外科中心接受二次手術治療[18]。東方肝膽外科醫院張寶華、楊新偉團隊的一項回顧性研究表明，2周內二次手術的意外膽囊癌患者的中位生存期及5年生存率較2～4周組、大于4周組明顯升高[25]。有研究表明初次的手術入路對于膽囊癌的預后影響不大[26]，但是如果未再次行手術的患者五年生存率較差，僅約15%[27]。因此，筆者認為在確診膽囊癌后盡早進行根治性手術是有益的。

2.2 術后病理發現意外膽囊癌的處理對策

由于各種原因，部分患者術前、術中未能及時發現腫瘤，術后病理確診膽囊癌（一般常規病理確診需要1 周左右），加上種種不確定因素，醫師知道病理結果的時間可能更長。此時，術者應盡快聯系家屬并復習患者術前的影像學資料及手術記錄細節，回顧病變位置、有無轉移的跡象、術中膽囊切除有無破裂以及其他相關信息；與病理醫師溝通，復習病理報告，評估T分期、膽囊管切緣和其他切緣有無癌殘留，為再次根治手術做準備[28]。對于意外膽囊癌二次術前檢查評估，新版NCCN指南建議多學科聯合診療（MDT）。對于病理檢查報告提示膽囊癌為Tis、T1a期且手術切緣陰性，指南均建議觀察，無需再次根治手術。對于T1b期以上意外膽囊癌，再次術前檢查應行腹部、盆腔多時相增強CT/MRI，及胸部CT增強，對于相關影像學結果有異常提示的患者應行PET-CT檢查，而對于術前考慮有轉移復發可能的患者，如第一次膽囊切除術中膽囊破裂或穿孔、膽囊切除后病理學檢查提示局部浸潤深度至漿膜外（T3 期）、分化程度為低分化或切緣陽性的患者等，腹腔鏡探查具有現實臨床意義[29]。診斷性腹腔鏡探查可發現影像學檢查無法診斷的腹膜轉移，減少剖腹探查的創傷，縮短住院時間，有益于盡早施行其他治療。多項回顧性研究表明，腹腔鏡探查能夠提高疾病診斷的準確性，使部分膽道腫瘤患者避免不必要的開腹手術探查[30-31]。對于術前檢查無異常的患者，應盡早安排行膽囊癌根治術。筆者認為，術者對于自己經手的每一例膽囊手術患者，均應定期回顧病理報告，及時發現，及時告知，及時評估，及時手術，避免漏診造成醫療糾紛。

因此，臨床醫師應該從圍手術多方面著手，包括重視術前疾病高危因素、完善術前檢查、規范手術操作、術后剖視膽囊標本、發現意外膽囊癌后的及時處理等，加強管控，避免不必要的誤診和漏診，以提高意外膽囊癌患者的遠期療效。