糞菌移植技術的醫學倫理問題思考*

徐浩杰 王 璐 王詩童 陳思懿 李 飛 趙麗丹

糞菌移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)[1]作為一種將健康供者糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道內，以重建患者體內菌群的新技術，在近二十年來發展尤其迅速?，F代醫學應用FMT治療疾病的歷史可追溯至1958年Eiseman等使用健康人糞菌對4名艱難梭菌感染(clostridium difficile infection，CDI)患者進行灌腸治療，其中3位患者得到康復[2]。

伴隨經濟的發展、衛生條件的改善、抗生素的廣泛使用和飲食習慣的變更，人類疾病譜發生重大的改變，感染性疾病顯著減少，而代謝性疾病和過敏/免疫性疾病顯著增多。隨著測序技術的發展，近二三十年間關于腸道菌群的研究論文呈井噴式增長，科學家指出人類腸道內數目龐大的菌群活躍地參與人體的代謝和免疫過程，與人體交互作用密切，參與人類健康和疾病的發生發展；而人體和動物實驗也證實多種疾病狀態下存在腸道菌群的紊亂。因此恢復腸道菌群穩態，重建健康菌群對于維系人類健康、改善疾病狀態可能具有重要意義，而FMT作為重塑腸道菌群的一種治療方式受到關注，針對其在多種疾病(如炎癥性腸病、糖尿病、多發性硬化、肥胖、自身免疫病等)中的治療作用正在廣泛開展相關基礎和臨床研究，由此也引發我們對這一技術涉及的倫理問題的深入思考。

1 FMT及其存在的倫理問題

1.1 FMT臨床應用現狀

2013年Van Nood等[3]通過隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)證明FMT治療CDI療效顯著優于萬古霉素治療組。同年,該療法被列入CDI治療指南[4]。1989年，Bennet等[5]報道通過FMT成功治療1例潰瘍性結腸炎患者。同年，Borody等[6]借助結腸鏡進行FMT以治療慢性便秘、炎癥性腸病等疾病。2017年Paramsothy等[7]通過RCT證明FMT對潰瘍性結腸炎患者療效優于安慰劑組。在其他消化系統疾病中，FMT也顯示出一定治療潛能，如Philips等[8]報道通過FMT治療1例類固醇無應答的重度酒精性肝炎患者。2016年，有學者發現FMT可改變腸易激綜合征患者的小腸和大腸內分泌細胞密度[9]。應用FMT治療CDI在美國和英國已被寫入治療指南[4, 10]。美國胃腸病學會2013年在艱難梭菌感染的治療指南中提到，對復發性CDI(反復發作3次以上及治療8周內復發)患者，推薦應用FMT方法予以治療；英國胃腸病學會和醫療保健感染學會在認可美國胃腸病學會對于復發性CDI患者進行FMT治療的同時，進一步指出初始FMT失敗后的患者仍推薦再次進行FMT治療，同時，進一步指出FMT后至少需隨訪8周。兩項指南均指出，有關FMT用于除復發性CDI以外疾病治療效果的證據尚不充分。并且兩項指南關于移植所需供、受體因素、移植準備相關因素、移植相關因素等未作進一步討論。

除消化系統疾病外，FMT在多個醫學專業領域中顯示出潛在治療價值，2018年，Biehl等[11]報道FMT治愈1例腎移植受者復發性尿路感染。2020年，Chinna Meyyappan等[12]對8例FMT抑郁癥治療相關RCT進行Meta分析，發現FMT具有使患者精神癥狀得以緩解的效果。2021年，Rinott等[13]通過收集90例肥胖和血脂異?；颊邷p肥期糞便樣本并進行自體FMT，該RCT表明FMT對減輕體重及血脂也具有作用。FMT在腫瘤治療領域也取得一定進展，2021年，Davar等[14]通過FMT聯合抗PD-1藥物治療難治性黑色素瘤患者，發現可以在一定程度上克服PD-1的耐藥性。此外，FMT對治療癌癥相關并發癥也有積極作用，如2020年Ding等[15]證明FMT具有改善慢性放射性腸炎患者的腸道癥狀和黏膜損傷的效果。2020年，Zeng等[16]報道1例FMT改善甲氨蝶呤耐藥的類風濕關節炎的病例，提示FMT在風濕性疾病治療中或許也具有一定效果。

然而，FMT技術在臨床應用過程中同時也涌現出諸多問題，本文以該技術在臨床應用中面臨的倫理問題為例，并嘗試提出一些解決之策，以期為新技術在臨床中的應用帶來新的倫理學思考。

1.2 FMT臨床應用中的倫理問題

雖然前述中已提到FMT作為治療CDI的重要手段被美、英兩國寫入臨床指南，但作為一種新興治療手段以及在多種其他疾病中尚處于臨床實驗階段的治療方法，目前臨床醫生及科研人員對FMT的作用機理及治療效果的認識依然十分有限，對FMT的決策、治療、評價、安全性等方面均處于尚在研究的階段，缺乏明確、統一、可推廣的標準化流程，而僅為建議和共識，這些不足導致其在臨床實踐過程中存在一定安全隱患。2019年美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)發布公告，指出2例免疫功能低下患者在接受FMT后出現多重耐藥菌感染，1例死亡，警告FMT存在風險，應嚴格篩選供者和受者，規范化移植細節和流程[17]。盡管腸道為帶菌狀態，FMT操作相對簡單安全，但研究者的輕率與盲從、流程的簡化和忽略、操作不規范以及對風險的評估和預判不足均會增加這一突破性技術的不安全因素從而限制其應用。因此，本文提出FMT面臨的“知情同意的困境”“較難實現患者利益最大化”“安全隱患”和“糞菌資源分配稀缺”等四項倫理困境。

1.2.1 知情同意的困境

由于腸道菌群個體變異大，作為一種新技術，FMT作用機理尚未完全闡明，且未經過反復驗證，其療效和安全性仍存在較多不確定性。人類目前所掌握的相關知識尚不全面，即使是相關的研究人員，對糞菌的認識也受限于目前的發展水平而存在缺陷。人類的腸道菌群與人體共生共同進化數十萬年，其數目之龐大遠超過人體自身細胞，被稱為人體的第二基因組[18]，甚至將之視為人體的一個器官[19]。菌群與人體的交互作用復雜而密切，并受到外界環境的多重影響，不同個體之間、同一個體不同生長階段、接受的藥物和食物、居住環境的變遷均可影響腸道菌群的變化，腸道菌落之間也存在互養和互斥的關系，要完全解析清楚其與人體之間的交互作用極為困難。不同供者或在不同疾病狀態下效應及機制可能不同。這就導致在對患者宣教并解答研究相關的理論基礎時存在較大困難；另一方面，大多數患者對于接受“糞便”的治療可能會存在一定的抗拒心理和抵觸情緒，從患者角度很難把糞便這種“廢物式的排泄物”看作一種治療疾病的藥物或手段，更遑論將之視為一種新科技療法。因此較之臨床中的其他干預措施，FMT在對患者知情同意時存在較大困難。

1.2.2 較難實現患者利益最大化

針對由抗生素濫用所產生的耐藥菌感染等問題，FMT不失為一種快速起效、相對經濟合理的治療手段，但是由于治療原理、作用機制等尚未明確，以及治療過程中的缺乏規范和經驗，目前不被作為首選干預措施使用。因此，現實情況中更多的是患者在嘗試了所有可能的治療方案仍無效后，才勉強愿意接受FMT作為“最后一根救命稻草”治療[20]，對于一些原本早期采用FMT可能取得更好治療效果的疾病可能會延誤最佳時機，錯過了窗口治療，沒能實現患者利益的最大化。另一方面，在一些療效尚未確定的疾病中，出于學術利益或獵奇/僥幸心理，放棄目前相對有效的治療方法，選擇FMT，也同樣可能造成病情延誤，而對患者帶來不利影響。

1.2.3 安全隱患

缺乏指南規定和行政條例規范，而僅為專家共識和建議。適合某種疾病的有效糞菌組成也亦不清晰。對糞菌如何進行質控，以及從采集運輸保存到植入這一系列操作中的時間節點和技術規范都還缺乏行之有效的監管和廣泛認可的規定。這就導致FMT存在一定的安全隱患[21]。2019年的2例FMT后重癥感染患者就為這種隱患敲響了警鐘。進行FMT治療有可能給患者身體、心理、精神等帶來一些不可逆的改變，除了“吃糞”帶來的心理陰影，更有研究證實，發現移植菌群可能會導致宿主神經遞質(如血清素)紊亂[22]。另一方面，由于技術簡單，一些獲取了這一技術片面信息的患者可能會盲目嘗試FMT甚至自行制備糞菌膠囊進行移植操作(如肥胖患者可能會嘗試移植瘦者糞便來進行減肥)，從而帶來較大的安全隱患；且由于相關部門對這一新技術尚缺乏完善的監管措施，而益生菌面臨的巨大市場效益可能會吸引資本注入，從而導致應用過程中的亂象。同時，FMT應該作為一種藥物還是作為一種操作技術手段來進行監管目前也還存在爭議。美國FDA提出將其視為一種未經批準上市的藥物加以監管，但臨床醫師及科研人員并不認可此概念，因為很難將其作為一種組成成分明確、作用機制清晰的藥物在臨床中加以使用[23]。有學者提出將腸道菌群視作人體中的一種器官，并將FMT操作視作一種移植[19]。但總體而言，學界對其供者、受者、具體操作方式、糞菌保藏方法等[24-25]尚未達成共識，其在臨床應用中的規范性仍存在嚴重缺失，盲目推廣使用可能會給患者帶來未知的傷害。

1.2.4 糞菌資源分配稀缺

目前我國FMT的菌群主要依靠自2015年成立的非營利組織“中華糞菌庫”提供，實施救援性治療。糞菌庫對供體入選的要求較高，具有生理、病理、心理、環境等多維標準的限制，但是即使是如此嚴格的篩選，供體最終的合格率仍然很低，能夠被使用的資源數量較少，自中華糞菌庫成立以來全國范圍內尚且只進行了4 000例病例研究(http://fmtbank.org/)。再加之前文提到的FMT機制不清晰、部分醫生不信任等原因，國內目前普遍對糞菌的研究處于初級階段，暫未實現產業化，不具備大規模生產糞菌膠囊等治療藥物的條件，使得FMT難以在各醫院廣泛開展實施，從而實現及時供給患者治療的目的，救治可及性較低。且由于缺乏相關的監管法律，在臨床上FMT一般只允許被應用于CDI患者的治療，其他如炎癥性腸病、便秘、糖尿病、肝性腦病、胃腸道腫瘤、放射性胃腸炎、類風濕關節炎等疾病，均只停留在臨床試驗階段，患者實際能接觸到的糞菌較少，國人對糞便捐贈存在一定疑慮，觀望多，捐贈少；而部分出于報酬或補償的目的捐贈糞便，可能在病史提供方面存在輕視和隱瞞，另外在界定“健康供者”方面的嚴格條例(如飲食習慣、個人嗜好、用藥史、性生活史等)可能使得捐贈者望而卻步，或很難找到合格的健康者。以上原因都造成了當前所能分配的糞菌資源相對較為稀缺。

2 新技術推廣中需考慮的倫理原則及有關思考

隨著醫學的發展及人們認識水平的提高，臨床上不斷涌現出類似FMT的新技術指導人們更有效地治療當前所面臨的疾病。但新技術涌現的過程中，也伴隨著諸多倫理問題，沖擊著人們的認知。本文在吸收前述FMT倫理相關問題的基礎上，現對新技術推廣過程中可能面臨的問題，在倫理原則上提出以下思考與建議。

2.1 尊重自主原則

新技術應用中必須兼顧人們的內心情感，尊重患者的自主選擇。在臨床實踐與醫學研究中，尊重自主原則主要體現為知情同意，以維護患者利益?！白鹬匾粋€自主者，意味著最低限度是要承認這個人有權持有自己的觀點、做出選擇以及根據自己的個人價值和信念采取行動，并要求不干涉他人的私人事務”[26]64。

在FMT的例證中，因醫務工作者自身對其作用機制等尚未完全明確，故在圍繞其對患者進行解釋說明時也存在一定困難，難以建立起患者對其真正意義上的知情同意。故而醫務人員在對患者進行治療前談話時，應當在現有認知內，盡可能詳實地對FMT治療可能帶來的風險及獲益加以完全解釋，盡可能地完善患者對新技術的知情同意?；颊咧橥獾膶崿F，一方面依靠其在接受相應治療時的療效，一方面依賴于醫務工作者對其準確、詳實的介紹。

此外，目前臨床實踐中已有使用機器制備糞菌的嘗試，且RCT及動物實驗結果證明其療效優于手工制備[20]，相信隨著機器制備操作方法的改進，無色、無臭、更加能為操作人員所接受的制備方法的出現，無論是患者還是糞菌制備人員，都能在FMT操作過程中獲得被尊重、關懷的感受。因此，在新技術的推廣過程中，關注患者及醫務人員的內心情感，有利于推廣其在臨床上的應用。

2.2 有利原則

新技術的應用，必須以為患者謀福益為根本目的?！坝欣瓌t是指為增進他人利益而行動的道德義務，道德不僅要求我們自主待人和避免傷害他人，而且要求我們增進他人福利”[26]166。有利原則屬于積極義務的范疇，意味著行動者除了消極上不傷害、不冒犯、不剝奪他人權益外，還應該主動地為了維護他人的利益而行動，努力增進他人的福祉。

在FMT的例證中，為更好地維護患者健康、增強FMT治療的有效性，在進行臨床試驗過程中，應不斷積累病例進行研究，注重完整記錄病情進展過程以及收集臨床數據，并結合體外研究和動物實驗更好地解析機制，以更好地了解FMT的治療機理及其適用范圍，使其早日在臨床中得到更加規范的應用，以減輕患者病痛。

考慮到人們認知上的局限性，難以在新技術涌現之初，就制定出一套完備的應對方案。因此，醫務工作者需在恪守學界共守的研究倫理的同時，對新技術的應用情況進行密切監控，及時發現其在臨床實踐中可能存在的問題并將之反饋給醫院管理者、醫學倫理學家及法學家，采納專業意見。同時各界應合作圍繞臨床醫生所提出的實際問題，積極展開思索，以期盡快制定出一套有效的監管規范以對操作過程加以約束，努力保障患者健康。

同時，“糞”字多被認為不雅，長期患病本身已使患者蒙受了一定病恥感，接受他人糞菌在情感上較之其他治療操作更使人難以接受。且糞菌在制備過程中不論是選用手工方法[25]還是機械方法[27]，糞便本身帶來的嗅覺及視覺沖擊均給糞菌制備人員的情感造成一定傷害，當前臨床尚不存在任何一種操作方法能實現無色、無臭的制備糞菌以較好地滿足人們的需求。因此，為顧及患者使用感受、貼合菌群來源實際，將糞菌更名為“腸菌”似乎更為準確和優雅。將FMT修改為腸菌移植(gut microbiota transplantation,GMT)或菌群移植(microbiota transplantation,MT)既是對其科學本質的回歸，也是醫學倫理中有利原則的具體體現。

2.3 不傷害原則

新技術必須具有安全性，在“不傷害”的前提下發展?！安粋Α笔巧鼈惱硭捻椈驹瓌t之一?！安粋υ瓌t確立了不傷害他人的義務，即不得作惡或施害。一般而言，不傷害義務比有利義務更嚴格”[26]114。

出于對患者生命健康安全的考量，現有指南亦提出應對糞菌供者進行嚴格篩選，力求其不存在感染性疾病、精神疾病等。同時，對受者亦作出一定限制，罹患不可逆性疾病，免疫功能缺陷、腸道屏障功能嚴重受損，難以承受FMT操作者，作為移植禁忌，不予移植[24-25]。即使符合移植條件者，也需在倫理委員會指導下對患者進行全面的風險獲益評估，以盡可能地避免移植可能帶來的不明原因的風險，盡可能地降低可能對患者造成的傷害[24]。同時，對糞菌制備中的實驗室條件嚴加監測，取締不具備資質的操作人員、取消不符合條件的實驗室。上述限制條件雖仍待進一步精確，但在人們現有認知水平之下，已努力為患者安全提供最大保障。此外，要想獲得對FMT更多了解，也要積極從其臨床實踐中汲取經驗。認真觀察每一例接受FMT治療后的患者的各項生命指征及實驗室指標，及時發現其中存在的問題并嘗試解決，以保證每一位患者的生命安全。

在新技術的推廣過程中必須保證所推廣技術之安全性，確保其經歷過嚴格的三期臨床試驗，方考慮在臨床中加以應用或推廣。如遇特殊情況急需在臨床上開展應用，也需在充分向患者及家屬告知治療可能帶來的風險，經患者及家屬知情同意之后，方才考慮應用。并在應用過程中，嚴密監測患者的各項生命指標，努力保障患者安全。在嚴密的監測之下，以不傷害患者為前提，展開對新技術的應用。

2.4 公平公正原則

新技術的應用及推廣應嚴守科學規范，根據患者病情合理做出分配。根據公正原則，擁有一個有效要求的人，就擁有一個權利，因而應當得到某種東西?！爸灰藗円驗樘囟ú拍?如效率高)或特定環境(如遭到他人行為的傷害)而應獲得利益或承擔負擔，就需要公正標準。因此，不公正就是指否決人們有權獲得的利益或不公平分配負擔的錯誤行為或不作為”[26]229。

面對醫療資源供不應求、新技術應用稀缺等資源分配問題，應加強醫學科普、積極構建糞菌庫、糞菌銀行等儲備、調動措施，同時加快推動異地救助等的實施?？萍歼M步為疾病治愈帶來了新的可能，新技術的出現在一定程度上推動著醫學的發展，但應當建構在科學循證的基礎上。積極尋找臨床試驗中的各項證據，及時明確其機制、療效，盡早將其納入嚴格的監督、管理體制之下，以實現對其更加公平公正的分配。

3 結語

作為一項在實際治療中取得一定療效的技術，FMT在臨床應用中具有前景，但在其實際臨床應用中，也暴露出諸多倫理相關問題。這些，都有待廣大醫務工作者，從患者實際利益出發，進一步做出科學、規范、富有情感的審視。集賢集智集識求科學正途，為醫為國為民謀人道福祉。與倫理學相關學者配合，把握醫學倫理學基本原則，努力完善相應監管機制、早日建起有效監督，切實應用好此項技術。同時，從中汲取經驗教訓，以更好地實現新技術的應用。新知識不斷產生，舊“常識”時常被打破。保持謙遜的學習態度和持久的學習熱忱，以積極的態度對待新技術，既要避免陳舊的認知拖累新技術的出現、推廣和完善，也要避免對新技術的過分追求對患者生命健康造成新的危害。善加利用新技術，使之更好地為人類生命健康服務，這也更加符合醫學對新技術的期望。

(感謝中國醫學科學院/北京協和醫學院人文和社會科學學院張迪老師對本文倫理學部分所作出的建議。)