冠狀動脈側支循環影響因素及評價方法的研究進展

崔曉偉 谷國強

(河北醫科大學第二醫院心內科，河北 石家莊 050000)

缺血性心臟病是最常見的心血管疾病之一，在全球范圍內有較高的發病率和死亡率。冠狀動脈側支循環(coronary collateral circulation，CCC)是心肌在缺血的基礎上形成的一種代償機制。側支血流是急性和慢性缺血的重要保護性反應。生理情況下，這些交通支處于關閉狀態，當主要供血的冠狀動脈發生嚴重狹窄或閉塞時，這些側支在缺氧和細胞因子等因素的刺激下，逐漸開放并形成有意義的側支循環，良好的側支循環可縮小心肌梗死面積，減少心源性休克等并發癥的發生，從而改善預后，提高患者的遠期生存率[1-3]。目前對于冠狀動脈側支循環的研究仍是熱點，現主要從冠狀動脈側支循環影響因素及評價方法兩方面做一綜述。

1 影響因素

1.1 高血壓

高血壓是冠心病主要的危險因素，冠狀動脈主要在心臟舒張期灌注。舒張壓升高，一方面使閉塞的冠狀動脈段遠端壓力升高，可促進側支形成。另一方面血壓升高引起的流體剪切應力增加可激活內皮細胞膜上的機械傳感器，調節內皮細胞的表達，一氧化氮(NO)合成增加，繼而多種細胞因子的表達增加，從而促進冠狀動脈側支的發育和成熟。Shen等[4]通過對伴或不伴糖尿病的冠心病患者冠狀動脈側支循環與舒張壓相關性研究發現，舒張壓過低和過高都可能會影響側支循環，合并糖尿病的冠心病患者側支循環不良的發生率與舒張壓呈U型相關，舒張壓在80～89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)時風險最低。不伴糖尿病的冠心病患者中，良好側支循環的最佳舒張壓為90～99 mm Hg，但未觀察到舒張壓與冠狀動脈側支的U型關系。對于舒張壓過高導致側支循環不良風險增加的原因目前尚不清楚，仍需大量的研究去證實。

1.2 糖尿病

糖尿病是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素，合并糖尿病患者冠狀動脈多表現為長而彌漫的病變，多數伴有嚴重的鈣化，可降低側支供體動脈和受體動脈之間的壓力梯度，從而限制側支血管的生長和功能。此外，糖尿病患者的慢性高血糖和體內氧化還原狀態的改變增加了晚期糖基化終末產物(advanced glycation end product，AGE)的形成和積累。AGE與AGE受體的結合激活了多種細胞內信號通路，導致氧化應激增強和許多炎癥因子水平的上調[5]，AGE的過度表達對內皮功能、新生內膜形成和血管生成有負面影響[6]。2型糖尿病患者大多存在胰島素抵抗，有研究發現胰島素抵抗是冠狀動脈狹窄程度加重和側支循環形成不良的獨立危險因素[7]，可能的機制為胰島素抵抗導致內皮祖細胞功能不全，使一氧化氮合酶的活性降低，導致NO產生減少。NO不僅可通過舒張小血管調節側支循環的開放，還可介導血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的血管生成作用，促進側支生長。因此，糖尿病患者胰島素抵抗不利于側支循環的建立[8]。

1.3 血脂代謝

血脂水平長期升高時，會影響VEGF的合成和釋放，減少內皮源性NO的產生，造成動脈血管內皮損傷，進而抑制冠狀動脈交通支的生成。Shen等[9]的研究發現在冠狀動脈狹窄和慢性完全閉塞的患者中，冠狀動脈側支循環不良的患者血清脂蛋白a、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和非高密度脂蛋白膽固醇水平均高于側支循環良好的患者，這與先前的研究結果相符[10]。

1.4 運動

運動可在一定程度上促進冠狀動脈側支循環的建立，在心肌需氧量增加時為側支依賴的心肌區域提供更多的血流。經常的體育鍛煉不僅可糾正血管內皮功能障礙，還可延緩冠心病的進展。費倩等[11]發現規范藥物治療+適度運動患者的側支開放率高于單純規范藥物治療患者，且不論是否用藥，適度運動者VEGF及兒茶酚胺抑素水平均高于未運動者，這些細胞因子都在血管新生過程中發揮重要作用，因此，適度運動可增加冠狀動脈嚴重狹窄或閉塞患者的側支開通機會。M?bius-Winkler等[12]的研究發現與常規治療相比，進行每周10 h的有監督和有組織的中高強度運動訓練4周后，冠心病患者狹窄冠狀動脈的側支血流指數明顯增加，且患者心臟舒張功能顯著改善。

1.5 其他

臨床工作中，冠心病合并慢性腎功能不全并不少見，荊亞軍等[13]的研究發現合并慢性腎病的冠狀動脈完全閉塞患者側支循環形成遠差于無慢性腎病合并癥患者，其可能機制為慢性腎病引起的腎性貧血、腎性高血壓使促炎因子如白介素-6和腫瘤壞死因子-α水平升高以及腎病患者體內氧化和抗氧化作用平衡失調，上述結果可能損傷血管內皮，抑制血管新生。有研究發現高尿酸水平可能是影響冠狀動脈狹窄患者側支循環建立的重要因素，原因可能是尿酸可抑制內皮細胞增殖并損傷內皮，導致內皮功能障礙[14]。吸煙是冠心病的重要危險因素之一，同時也是冠狀動脈側支循環形成不良的危險因素，可能與其損害內皮功能相關。但同時也有研究發現香煙中的尼古丁可促進VEGF的表達，進而可能促進內皮細胞增生，從而促進血管新生[15]，對于吸煙對冠狀動脈側支循環是促進作用還是抑制作用，仍需進一步研究。他汀類藥物和血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI)能促進側支循環的形成[16]，機制可能是他汀類藥物改善冠狀動脈血管內皮功能不全，ACEI促進緩激肽生成，因此建議冠心病患者無特殊情況長期口服他汀類和ACEI藥物。

2 評價及預測方法

2.1 侵入性評估

2.1.1 冠狀動脈造影

冠狀動脈造影是目前臨床評價冠狀動脈狹窄程度最主要的方法，同時也可在一定程度上評估側支循環。通常應用Rentrop-Cohen法[17]對側支進行分級：0級，側支血管無造影劑填充；1級，側支血管僅有輕微的造影劑填充，未灌注閉塞血管；2級，病變遠端可見長段血管顯影，但顯影較正常血管淺淡，側支血流部分灌注；3級，病變遠端全部血管均顯影，且造影劑填充與正常血管相同，側支血流充分灌注。一般認為Rentrop 2級和3級的側支循環良好，0級和1級的側支循環不良。但血管造影由于受分辨率的限制，對于一些細小的側支難以檢出。

2.1.2 冠狀動脈內壓力導絲

側支血流指數(coronary flow index，CFI)是指供應某個心肌區域的側支血流量和供應同一區域的側支血流量和供應同一區域心肌的正常冠狀動脈血流量的比值。表達式為CFI=(Pd-CVP)/(Pao-CVP)，(Pd、Pao和CVP分別是指冠狀動脈狹窄部位遠端壓力、主動脈壓及中心靜脈壓)，各壓力值均在使用球囊閉塞靶血管后由壓力導絲測得，該過程模擬了血管急性閉塞的情況，通常認為CFI>0.30表示側支循環良好，CFI的測量實現了對于側支循環代償功能的定量評估[18]。但在CFI測量過程中使用球囊完全閉塞病變血管可能導致心血管事件的發生，同時壓力導絲的使用也增加了醫療費用，因此，有研究發現經微導管測定Pd結合主動脈壓推算CFI是一種評價側支循環的使用方法[19]，對于冠狀動脈狹窄患者治療策略的制定有一定的臨床價值。

2.2 非侵入性評估

2.2.1 冠狀動脈血管造影CT

冠狀動脈血管造影CT(angiography CT，CTA)作為一種無創檢查手段，對冠狀動脈側支循環的評估有較高的準確性。冠狀動脈CTA除了提供有關側支存在和位置的信息外，還提供了有關側支的三維形態學信息。如果在有創性冠狀動脈造影中可見多個側支，冠狀動脈介入治療手術前行冠狀動脈CTA可幫助選擇最佳側支。冠狀動脈CTA對冠狀動脈心外膜側支及間隔側支的檢出均有較高的準確性，二者都可作為經皮冠狀動脈介入治療時的逆行通道。Sugaya等[20]的研究發現，以冠狀動脈造影為標準，冠狀動脈CTA對心外膜側支的檢出有較高的敏感性。Zhang等[21]的研究也表明冠狀動脈CTA能正確地識別和分類心外膜側支。側支可作為冠狀動脈慢性閉塞病變介入治療時的逆行通道。因此，冠狀動脈CTA可能成為簡化和規范逆行介入治療手術的一種方法。但對于心律不齊和心率快的患者，冠狀動脈CTA有一定的局限性。

2.2.2 雙源計算機斷層掃描

雙源計算機斷層掃描(DSCT)已成為無創性評價冠心病的新方法，與普通冠狀動脈CTA相比，DSCT受心率及心律的影響較小，因此可用于心律不齊或心率較快的患者。同時相較于冠狀動脈CTA，DSCT有較高的時間分辨率，時間分辨率的提高有助于更好地診斷血管病變和顯示斑塊內鈣化[22]。相關研究表明DSCT能比較準確地發現閉塞血管有無側支循環，同時對Rentrop 2級和3級的側支循環診斷靈敏度要高于Rentrop 1級[23]。近年來192層第三代DSCT被引入市場，對于冠狀動脈側支等微小血管的評估有較高的潛力。Chen等[24]發現192層第三代DSCT對冠心病患者冠狀動脈側支的檢出具有較高的準確性。

2.2.3 心臟超聲顯像

超聲心動圖是心臟疾病診斷時常用的方法，對于心臟的大小、舒張及收縮功能和室壁運動等多方面有較好的評價。心臟舒張是主動耗能的過程，心肌缺血時心臟舒張功能受累，同時發生重構影響心肌順應性。因此，對于冠狀動脈嚴重狹窄或閉塞的患者，心臟舒張功能較收縮功能更易受損。研究發現通過二維超聲斑點追蹤成像技術測得的心臟舒張早期整體縱向應變率可評價心臟的舒張功能，進而評價冠心病患者的冠狀動脈側支循環代償功能[25]。近幾年超聲聲學造影在臨床工作中廣為應用，Kaul等[26]的研究表明超聲造影有助于在急性心肌梗死時，可對閉塞血管供血區域內的側支循環區進行直觀的觀察，并對心肌側支循環血流進行量化和預測心肌存活率。

2.2.4 放射性核素顯像

放射性核素顯像在評價心肌代謝和心臟功能等方面有較高的準確性，此外也可間接地評價側支循環。李樹恒等[27]通過對冠狀動脈左前降支慢性完全閉塞患者行99mTC-甲氧基丁基異腈心肌灌注顯像和門控[18F]-氟代脫氧葡萄糖心肌代謝顯像發現，有冠狀動脈側支循環者心肌血流灌注和心肌存活率優于無側支者，可從側面反映側支的有無，但放射性核素顯像對側支循環具體分級情況的評估仍需進一步研究。

2.3 生物標志物

2.3.1 微小RNA

微小RNA(microRNA，miRNA)是一種小的非編碼RNA(長度約22個核苷酸)，是基因表達的關鍵調控因子。miRNA在動物和植物發育、細胞增殖和分化、細胞凋亡和代謝等廣泛的生物過程中發揮重要作用[28]。miRNA在病理過程中的變化較其他生物標志物要早，并且血漿中的miRNA大多與蛋白結合或被脂質包膜包裹，穩定性高，不易被RNA酶降解，因此將血漿中的miRNA作為疾病檢測的生物標志物具有可操作性[29]。大量研究表明特異性循環miRNA可預測冠狀動脈側支循環是否良好。Hakimzadeh等[30]對冠心病患者的血漿進行miRNA分析后，選擇了4種類型的miRNA，證實與側支循環良好的患者相比，側支循環較差的患者中miR423-5p、miR10b、miR30d和miR126水平顯著升高。也有研究[31]發現側支循環良好者miRNA-195水平顯著升高，可能原因為miRNA-195通過調控VEGF誘導新生血管生成的相關通路，從而促進側支形成。

2.3.2 細胞因子

側支循環的形成過程中需多種細胞因子的參與，因此血漿中一些細胞因子的高低也可間接反映冠狀動脈側支循環的情況。

VEGF是一種具有高度特異性的生長因子，具有促進血管內皮細胞生長，提高血管通透性，促使血管形成和增殖，促進血管內皮細胞遷移以及細胞外基質變性等作用。VEGF在與絡氨酸激酶-1和激酶結構域受體/胎肝激酶-1結合后，對血管內皮細胞的分裂、增殖以及血管的新生起到重要促進作用。冠狀動脈病變程度越嚴重的患者，越需側支循環分擔血流循環的任務，新生血管便相對增多，因此機體為了增加血流量，血清VEGF水平隨之升高，以此促進新的血管生成以提高冠狀動脈側支循環的血流量[32]。因此血漿VEGF水平可作為心肌缺血或梗死后評價側支循環的生物標志物[33]。

鈣衛蛋白是S100家族的一員，是一種具有兩個亞單位S100A8和S100A9的異二聚鈣結合蛋白復合物，它是一種存在于白細胞(單核細胞和巨噬細胞)中的大蛋白，占中性粒細胞顆粒細胞中胞漿蛋白的一半。鈣衛蛋白是中性粒細胞和單核細胞在活化內皮細胞和單核細胞相互作用過程中釋放的。它與內皮細胞結合，調節白細胞的跨內皮遷移，在血管形成過程中起重要作用[34]。已有研究[35]證實鈣衛蛋白水平的高低與冠狀動脈側支循環形成獨立相關，且側支循環不良患者血清鈣衛蛋白水平較高。

血漿內皮素-1作為一種強有力的血管收縮性物質，已被證明在內皮功能障礙和炎癥中發揮重要作用[36]，血漿內皮素-1水平升高會損害內皮功能，導致NO的生物利用度降低，進而影響血管內皮細胞增殖和冠狀動脈側支生長。Fan等[37]的研究發現側支循環不良的患者血漿內皮素-1的水平高于側支循環良好的患者，因此，血漿內皮素-1水平升高可作為預測冠心病患者側支循環不良的預測指標。

近幾年對于生物標志物與側支循環相關性的研究層出不窮。Akboga等[38]發現側支循環不良組血清高敏C反應蛋白水平顯著高于側支循環良好組。Zhou等[39]的研究發現良好側支循環患者的血漿網膜素-1水平顯著高于較差側支循環的患者，并且血漿網膜素-1可作為冠狀動脈閉塞時是否具有良好側支循環的獨立預測因子。也有研究發現Jagged1蛋白與冠心病的發生和發展密切相關，側支循環良好組血漿Jagged1蛋白水平較側支循環不良組明顯升高，同時冠心病患者血漿Jagged1蛋白與血漿VEGF水平呈正相關[40]。這一結果表明，Jagged1蛋白可能通過調節血管生成參與側支循環的建立。

3 總結與展望

隨著醫療技術的不斷發展，人們對于冠狀動脈側支循環的認識越來越全面且深入，大量研究證實側支循環可保護缺血的心肌以及改善冠心病患者的預后，同時冠狀動脈側支可作為冠狀動脈慢性完全閉塞患者逆向開通血管的通路，具有重要的臨床意義。多種因素均可能影響冠狀動脈的側支循環，然而截至目前也無任何一種技術可完整和準確地評價冠狀動脈側支循環的解剖結構和代償功能。因此更深入的研究以及不斷的實踐和完善的新技術，才能對側支循環了解得更為透徹，同時也為冠心病患者的臨床治療開辟一條新道路。