軟骨下骨重塑與骨關節炎綜述

郭潔梅 陳 鵬 肖 艷 毛 驍 蘇友新

（1.福建衛生職業技術學院，福建 福州 350101；2.福建中醫藥大學，福建 福州 350122）

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種以關節軟骨慢性破壞和不同程度的滑膜炎癥為主要特點的慢性退行性關節疾病，臨床主要表現為關節腫脹、疼痛、活動受限甚至關節畸形等。過去對OA發病及治療的研究主要集中在滑膜及其周圍組織炎癥、關節軟骨退化兩個方面，但近年研究發現，軟骨下骨重塑異常在OA的發生與進展中發揮重要作用，甚至有學者認為軟骨下骨重塑異?？赡苁荗A發病的始發因素［1-3］。本文從OA軟骨下骨重塑異常的表現、發生機制及中西醫治療研究等方面做一綜述。

1 骨關節炎軟骨下骨重塑異常的表現

軟骨下骨由軟骨下骨板及松質骨層等構成。軟骨下骨的重塑過程是鈣穩態系統的一個組成部分，是適應關節應力、更新骨質的重要環節［4］。正常情況下，破骨細胞調控的骨吸收與成骨細胞調控的骨形成協同偶聯作用，使軟骨下骨重塑維持在穩定狀態以保證關節適應日常機械負荷［5］。當骨形成與骨吸收的骨轉換平衡發生改變，則導致軟骨下骨重塑異常，軟骨下骨的穩態遭到破壞。越來越多的研究發現OA發病過程中，軟骨下骨微結構的改變先于關節軟骨的退變，使其成為OA的研究熱點之一［6］。軟骨下骨重塑異常包括：軟骨下骨板硬化、骨小梁礦化程度降低、鈣化軟骨層增厚伴新生血管神經長入、骨端周圍骨贅形成、軟骨下骨髓病變以及骨囊腫形成等［7-8］。

在OA進展的不同時期軟骨下骨的重塑異常有不同表現，呈動態變化?？傮w來說，OA早期以軟骨下骨的吸收為主，表現為骨體積減少，可以出現應力性微骨折；晚期以軟骨下骨的形成為主，表現為骨體積與骨密度增加，出現明顯的軟骨下骨硬化［9］。同時，隨著局部骨硬化及微循環障礙進一步加重，還可出現骨髓水腫、軟骨下骨囊腫形成、類骨質的礦化程度下降，導致軟骨下骨的生物力學性能受損［10］，骨強度減弱，軟骨下骨塌陷，關節軟骨承受應力負荷不均，進而誘發或加重關節軟骨損傷。研究顯示，采用前交叉切除或內側半月板切除術對大鼠進行OA造模后發現，OA模型大鼠的軟骨下骨體積在術后2周時出現顯著降低，術后4周時出現回升并在術后10周時達到最大值，證實了在OA的不同時期軟骨下骨重塑的早晚期動態變化規律［11-12］。

2 骨關節炎軟骨下骨重塑異常的生物力學機制

軟骨下骨不僅為關節軟骨提供新陳代謝的微環境，還維持關節的正常結構與形態［13］。正常情況下，軟骨下骨可緩沖約30%的關節內應力，從而能較好防止關節內應力過于集中，可有效保護關節軟骨［14］。軟骨下骨在不同關節中的力學性能具有差異性，針對不同部位的力學變化，軟骨下骨在一定范圍內都可對關節的應力起平衡緩沖作用，維持關節的生理微環境穩態［15-16］。

有研究表明，在OA早期軟骨下骨即會發生異常重塑活動［17］。經前交叉韌帶切除術后的比格犬OA模型證實［18］，軟骨下骨結構改變可導致關節生物力學特性發生變化，進而引發并加重OA。OA發展過程中，伴隨著OA早期骨吸收功能增強、軟骨下骨小梁丟失以及骨體積減少導致的應力負荷能力的下降，為了保持骨端正常的生物力學性能，軟骨下骨代償性地出現骨形成活躍，導致軟骨下骨的骨轉換率異常增高從而引起新生骨組織礦化不全，甚至達到骨質疏松的水平。隨著代償的推進，軟骨下小梁骨的形態由棒狀轉變成板狀、軟骨下骨板出現顯著增厚，逐漸出現軟骨下骨硬化和關節周圍骨贅形成［19］。上述異常改變使軟骨下骨緩沖機械負荷的能力下降，加重了關節軟骨承受的機械應力，從而使軟骨出現磨損和退化。

3 骨關節炎軟骨下骨重塑異常的相關分子機制

從生物學角度看，骨吸收和骨形成偶聯的調節失衡是引起軟骨下骨重塑異常的一個重要環節。

3.1 骨吸收異常相關機制 骨吸收功能增強是OA早期軟骨下骨重塑異常的主要表現，早期成骨細胞通過旁分泌等作用途徑調節破骨細胞凋亡及骨重塑逆轉階段抑制破骨細胞骨吸收的作用降低，破骨細胞生成增多，活性增加，是引發并加劇軟骨下骨骨質流失的重要原因［20-21］。進一步的研究表明，此階段軟骨下骨吸收功能的增強與多條信號通路的激活均有關系［22］。OA小鼠模型研究證實，伴隨OA的進展，軟骨下骨中磷脂酰肌醇三激酶／絲氨酸-蘇氨酸激酶信號通路（PI3K／AKT）的活動是顯著增強的，并與脛骨軟骨下骨的吸收增強密切關聯，而使用腹腔內注射PI3K／AKT信號通路抑制劑LY294002后可以有效地阻止破骨細胞活化，抑制骨吸收功能，提示該信號通路可能介導了早期軟骨下骨的異常重塑［23］。

骨保護素／核因子κB受體活化因子配體／核因子 κB 受體活化因子（OPG／RANKL／RANK）信號通路對于OA軟骨下骨重塑也起到重要調節作用。該信號通路的激活主要影響骨吸收［24］，OPG是抑制骨吸收的細胞因子，可通過阻斷RANK與RANKL的結合，抑制破骨細胞的成熟，從而發揮抑制骨吸收作用［25］。研究表明，OA軟骨下骨中OPG水平降低，RANKL在早期OA中表達增加，在晚期OA中表達減少，OPG／RANKL比值與軟骨下骨厚度成正比，在早期OA中該比值降低，破骨細胞活性增強，致使骨吸收增加，軟骨下骨發生異常重建；而在晚期OA中該比值上升，破骨細胞活性降低，此時骨形成增加，導致骨質硬化、形成骨贅等［26］。

細胞因子如 IL-1β、IL-6、PGE2、TGF-β 等，除了作為我們所熟知的OA關節軟骨退化與滑膜炎癥的重要調節因子外，也是軟骨下骨重塑的重要影響因子。研究表明，OA患者軟骨下骨中存在Micro RNA-214的異常表達，具體表現為早期高表達，晚期低表達，并且其異常表達由IL-1β調控，提示IL-1β-Micro RNA-214與OA早期骨吸收異常、晚期骨形成異常相關［27］。 GUO 等［28］通過基因共表達網絡分析法發現，部分核心基因如膠原蛋白6A3、6A1等一旦被激活，將啟動PI3K／AKT、TGF-β或Wnt等信號通路參與OA軟骨下骨異常重塑的病理過程。

3.2 骨形成異常相關機制 骨形成相對增多，而骨吸收和骨轉換減緩是OA晚期軟骨下骨重塑異常的主要表現。如袁雪凌等研究證實［29］，成骨細胞過度增殖造成骨量增加，引發骨質硬化或增生是晚期OA軟骨下骨重塑異常的重要表現。還有UPTON等［30］研究證實，中晚期成骨細胞分泌OPG水平顯著提高，促進成骨，骨形成增加，軟骨下骨出現骨體積與骨密度增加，導致骨小梁和軟骨下骨板增生硬化。

現有研究已發現OA軟骨下骨形成異常與多條信號通路具有相關性，如WU等［31］研究發現，OA小鼠出現軟骨下骨硬化，并伴有骨髓間充質干細胞中酪氨酸磷酸化（p-STAT3）水平增加，提示JAK／STAT3信號通路的激活導致的骨形成增多，可能在軟骨下骨硬化過程中發揮重要作用。骨形態發生蛋白（BMP）與多種細胞因子組成信號通路，如BMP／Smads信號通路，發揮促進成骨細胞分化，加強骨形成的作用，也在晚期OA軟骨下骨重塑改變中發揮重要作用［32］。OA中軟骨下骨Wnt信號通路激活可顯著促進成骨細胞分化、增殖及成熟，促進骨形成［33］。使用Wnt／β-catenin信號通路抑制劑后，軟骨下骨中成骨細胞分化、增殖能力減弱，骨形成受到抑制［34］。

脂質運載蛋白型前列腺素D合成酶（L-PGDS）是一種參與介導多種炎癥反應的膜結合酶［35］，L-PGDS不僅參與OA的炎癥反應及軟骨代謝，該合成酶的缺失可加劇軟骨下骨的骨形成，加速軟骨下骨的硬化［36］，這表明L-PGDS可能是軟骨下骨重塑異常的調節因子。

4 骨關節炎軟骨下骨重塑異常的中西醫治療研究

4.1 西醫治療研究 盡管軟骨下骨骨形成在OA發生過程可部分修復損傷的骨小梁，但骨轉換失偶聯的骨重塑最終會導致軟骨下骨整體組織結構的破壞［9］，同時在軟骨下骨重塑異常發展過程中還與OA的軟骨退變、滑膜炎癥等形成惡性循環，加速OA的進展。因此利用藥物調節軟骨下骨代謝不僅可以改變軟骨下骨重塑異常，也可減輕關節軟骨的損傷，抑制OA進程，是治療OA的一個切入點。目前調控軟骨下骨重塑異常的藥物主要在OA早期起作用，如雙膦酸鹽（如阿侖膦酸鈉）、雷奈酸鍶、降鈣素等，它們可通過抑制軟骨下骨的早期骨吸收信號，恢復骨形成與骨吸收的轉換平衡，減少軟骨損害，延緩OA進程［37］。阿侖膦酸鈉可抑制異常的軟骨下骨重塑，還可減少血管侵入鈣化軟骨，減少軟骨丟失以及骨髓水腫樣病變［38］。ZHANG 等［39］研究表明，阿侖膦酸鈉可通過抑制軟骨下骨吸收，增加小梁面積百分比、小梁厚度和小梁數目，來調控軟骨下骨重塑。雷奈酸鍶主要應用在絕經后骨質疏松癥中，不僅可以減少骨吸收還可增加骨形成，也有研究表明［40］其可能對治療OA也有作用。PELLETIER等［41］研究發現，在雜交犬前交叉韌帶橫斷模型中，雷奈酸鍶可通過下調MMPs和IL-1β的表達，減小軟骨下骨的厚度，同時抑制軟骨退化。多個研究發現降鈣素可減輕軟骨下骨小梁微結構的破壞，從而保護關節［42-44］。針對OA軟骨下骨重塑異常的藥物治療，常因胃腸道不良反應、治療周期過長和經濟成本過高等因素限制了其廣泛應用。

4.2 中醫藥防治研究 研究表明，中醫藥對防治軟骨下骨重塑異常有積極作用。梁桂洪等［45］研究指出，川芎嗪可通過調節軟骨下骨中miR-20b、VEGF表達水平，同時激活BMP-2／Smad1信號通路來調節軟骨下骨骨重塑過程，從而達到間接修復關節軟骨的效果。馬遇原等［46］研究溫針灸對KOA模型兔軟骨下骨中OPG、RANKL蛋白表達的影響，結果表明溫針灸可抑制軟骨下骨中RANKL蛋白表達，促進OPG蛋白表達，從而減緩軟骨下異常骨重塑。余紹涌等［47］通過網絡藥理學研究發現，單味中藥淫羊藿在OA早期可抑制破骨細胞的骨吸收作用，促進成骨細胞增殖，調控軟骨下骨重塑異常。張佳慧［48］通過Micro-CT及掃描電鏡對骨質疏松性OA模型兔的實驗研究中發現，中藥組透骨消痛膠囊能夠增加軟骨下骨小梁的骨量，改善骨小梁的排列，改善軟骨和軟骨下骨結構、調節軟骨下骨重塑速率，減輕早中期骨質疏松性OA的病理進程。許云騰等［49］通過補腎中藥干預KOA模型鼠實驗發現，淫羊藿苷、熟地黃醇提取物能有效改善KOA軟骨下骨異常的骨代謝，改善軟骨下骨重塑，從而延緩KOA的病理進程。

中醫認為腎主骨生髓，髓養骨，腎虛則髓減，骨失所養，表現為骨質疏松、骨質軟化、骨端增生硬化等，故從中醫角度看，軟骨下骨重塑異常與腎密切相關。就病理表現而言，軟骨下骨小梁低礦化、骨板變薄及軟骨下骨囊腫等導致關節骨端疏松改變，可歸為“痿證”范疇；而軟骨下骨板硬化、骨端瘀滯、骨贅形成等改變，可歸為“痹證”范疇。因此，軟骨下骨的重塑異常病理表現具有“痹痿并存”的特點，故其治療也當“痹痿同治”，但目前該方面的研究還不多。

關節軟骨屬“筋”的范疇，為肝所主，基于“肝腎同源”理論及軟骨下骨與關節軟骨在解剖上的毗鄰，在生理、病理方面兩者之間相互依存、相互影響，不少學者將兩者作為一個功能單位進行研究［50］。因此在OA防治中，也要重視將軟骨下骨重塑異常作為“筋骨同病”而展開“筋骨并治、肝腎同調”的防治研究。

5 小結與展望

正常軟骨下骨重塑，主要表現為破骨細胞調控的骨吸收和成骨細胞調控的骨形成之間的協同偶聯，以維持骨轉換的穩態平衡。軟骨下骨重塑異常則是該穩態平衡遭到破壞，出現OA早期以骨吸收、中晚期以骨形成為主的病理改變，但各階段骨吸收與骨形成失偶聯的內在機制仍不明確。生物力學作為影響軟骨下骨重塑異常的一個因素，一方面OA關節力學性能的改變加劇軟骨下骨重塑異常，另一方面軟骨下骨重塑異常導致OA關節力學穩態的改變，加重了關節軟骨退變，最終加快了OA的病理進程。然而，目前OA發病的生物力學機制研究多集中于關節軟骨，力學因素影響軟骨下骨重塑異常的具體分子生物學機制尚不完全清楚，尤其是力學因素與生物學因素轉換的內在機制值得深入探討。

針對OA的治療，除了從抑制滑膜炎癥和延緩關節軟骨退化之外，也可以從調控軟骨下骨重塑異常入手。目前臨床針對軟骨下骨重塑的藥物治療研究報道仍較少，且缺乏高級別循證醫學證據支持。中醫藥在OA的防治方面具有積極的作用，然而對軟骨下骨重塑的基礎研究開展尚少，基于中醫學理論，軟骨下骨重塑異常的病理表現具有“筋骨同病、痹痿并存”的特點，今后可從“筋骨同調”“痹痿并治”的角度，對其防治展開研究。