肺原發性涎腺型腫瘤臨床病理特征

鄭海紅，周夢雅，翁壽向，甘梅富

（浙江省臺州醫院，浙江 臨海 317000）

肺原發性涎腺型腫瘤占肺部腫瘤1%以下[1]，由于臨床發病率低，缺乏系統性報道，對其認識不足，臨床容易誤診。本研究總結了20例肺原發性涎腺型腫瘤的臨床病理資料，旨在提高臨床對此病的認識，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2004年1月-2019年9月本院確診的肺原發性涎腺型腫瘤20例，男9例，女11例，年齡22-80歲，中位年齡51歲。20例肺原發性涎腺型腫瘤中粘液表皮樣癌11例，腺樣囊性癌8例，多形性腺瘤1例。粘液表皮樣癌（MEC）11例中男5例，女6例，年齡22-80歲，中位年齡51歲，腫瘤最長徑 1.0～9.5cm，平均（3.1±2.5）cm，隨訪時間2個月-14年，其中3例因發現較晚，失去手術機會，予化療（順鉑+吉西他濱），生存期5-21個月，其中1例并發骨轉移；其余均予手術治療，預后較好。腺樣囊腺癌（ACC）8例中男3例，女5例，年齡34-74歲，中位年齡54.5歲，腫瘤最長徑0.7～3.7cm，平均（2.2±0.9）cm，隨訪時間 2 個月-10 年 7個月，均存活。多形性腺瘤（PA）1例為男性，32歲，腫瘤最長徑2.5cm，術后隨訪12年6個月無瘤生存。詳見表1。

表1 肺原發性涎腺型腫瘤的臨床資料及病理診斷

1.2 方法 （1）免疫組化。20例均經3.7%中性甲醛固定，常規石蠟脫水、包埋、切片、HE染色，光鏡觀 察 。 所 用 抗 體 CK、CK7、P63、S-100、CD117、TTF1、NapsinA均購自福州邁新生物技術開發有限公司。步驟：羊抗鼠/兔PowerVision二步法，室溫孵育20分鐘，PBS緩沖液沖洗3分鐘共3次，加入適量DAB顯色液，室溫5分鐘，流水沖洗，蘇木素復染1分鐘，藍化1分鐘，然后梯度酒精脫水、透明、封片、閱片。（2）基因檢測。采用北京雅康博生物科技有限公司生產的人EGFR基因18-21外顯子突變檢測試劑盒（熒光PCR法）（國械注準20163401512）。通過特異性的擴增阻滯突變檢測體系（Amplification Refractory Mutation System，ARMS）引物識別突變及優化的寡核苷酸探針水解釋放熒光，確定EGFR基因突變情況。（3）隨訪。采用電話隨訪方式，隨訪截至2019年10月31日。生存期定義為從確診至死亡日期或隨訪截止日期。

2 結果

2.1 大體表現 見氣管或支氣管內見隆起型腫物，表面光整，部分沿支氣管壁呈浸潤性生長。

2.2 鏡下及免疫組化表現 （1）粘液表皮樣癌。腫瘤細胞由鱗狀細胞、粘液細胞及中間型細胞構成，呈腺樣、巢狀排列，間質可見粘液形成（圖1）；免疫組化表達 CK7（圖 2）、P63；特殊染色 PAS呈陽性（圖3）；TTF1和napsinA均陰性。（2）腺樣囊性癌。腫瘤細胞由導管細胞及肌上皮細胞構成，呈篩狀、腺樣排列（圖 4-5）； 免疫組化表達 CK、S-100、CD117（圖 6）、P63；TTF1 和 napsinA 均陰性。 （3）多形性腺瘤。支氣管黏膜組織內見腫瘤細胞由上皮及肌上皮構成，呈腺樣、片狀排列，可見粘液軟骨樣基質（圖 7-8）。

圖1 腫瘤細胞呈腺樣、巢狀排列，可見粘液形成。 （HE×100）

圖2 粘液表皮樣癌CK7陽性（PowerVision×200）

圖3 粘液表皮樣癌特染PAS陽性（×200）

圖4 腫瘤細胞呈腺樣排列，累及肺組織。（HE×100）

圖5 腫瘤細胞呈篩狀、腺樣排列，累及支氣管壁軟骨組織。 （HE×100）

圖6 腺樣囊性癌CD117陽性（PowerVision×200）

圖7 支氣管黏膜組織內見腫瘤細胞（HE×50）

圖8 腫瘤細胞由上皮及肌上皮構成，呈腺樣、片狀排列。 （HE×200）

2.3 基因檢測 共檢測了8例標本的基因情況（其余病例因病理標本存放時間超過5年，影響檢測結果，故未行基因檢測），其中ACC 2例，MEC 6例；EGFR 第 18、19、20、21 號外顯子均為野生型。

3 討論

肺原發性涎腺型腫瘤主要組織學類型包括MEC、ACC、上皮-肌上皮癌（EMC）及 PA，通常為低級別腫瘤，5年及10年生存率分別為65%、35%[1]，比肺部常見原發腫瘤如鱗癌、腺癌的惡性程度低，呈惰性生長[2]。

肺原發EMC臨床非常罕見[3]，是一種具有雙相形態的低度惡性上皮腫瘤，臨床上表現通常為惰性，罕見轉移病例。通常外科手術治療可以治愈，部分病例會在幾年后復發。MEC是由粘液細胞，鱗狀細胞和中間型細胞組成，占所有肺癌比例<1%，男女發病無差異，好發年齡10-80歲，平均發病年齡30-40歲，大約50%腫瘤發生在<30歲的患者中，病因與吸煙無關[4]。本研究共收集11例，男女比例5∶6，年齡22-80歲。臨床主要表現為喘息、咳嗽、咯血和阻塞性肺炎，本組主要表現為咳嗽、喘息，部分CT顯示起源于支氣管內界限清楚、橢圓形腫塊的患者臨床無明顯癥狀。低級別和高級別MEC均可

圖3 粘液表皮樣癌特染PAS陽性（×200）累及淋巴結，在高級別病變中更容易累及區域淋巴結及遠處轉移。本研究中未見淋巴結轉移。

MEC通常位于支氣管內尤其是主支氣管。腫瘤平均長徑約3cm，切面灰白或粉紅色，有時伴粘液樣外觀及囊性變，質地較柔軟。低級別腫瘤由三種細胞類型組成：粘液柱狀上皮，鱗狀細胞和中間細胞，含囊性及實性區域。囊性成分由粘液柱狀細胞組成，由鱗狀細胞和/或中間細胞組成的實性成分通常圍繞囊性區域。中間細胞是橢圓形或多邊形，具有圓形核，嗜酸性或清晰的細胞質，以及罕見的壞死。通常伴有肉芽腫性反應的鈣化和骨化可見于粘液外滲的周圍。高級別粘液表皮樣癌主要由非典型鱗狀細胞和中間細胞組成，多核分裂像和壞死，伴有可變數量的粘蛋白分泌細胞。高級別腫瘤罕見，更具浸潤性，診斷應排除腺鱗癌。典型的高級別粘液表皮樣癌包括：（1）外生性支氣管內生長；（2）表面上皮缺乏原位癌的變化；（3）缺乏單個細胞角化和鱗狀細胞形成；（4）有向低級別粘液表皮樣癌過渡。免疫組化方面缺乏TTF1和napsinA的表達，可用于MEC與實體型腺癌伴粘液產生之間的鑒別診斷[5]。本組11例TTF1和napsinA均陰性。

低級別MEC具有良好的預后，高級別MEC的表現與其他非小細胞癌相似，預后不良因素包括陽性切除邊緣和淋巴結轉移。在本研究中，患者總體預后較好，生存期2個月～14年，可能與腫瘤級別較低、無淋巴結轉移相關，其中3例無法手術者預后較差，生存期5-21個月。

在基因方面，融合基因CRTC1-MAML2可發生在低級別和高級粘液表皮樣癌中，在中低級別腫瘤中更為常見，在原發唾液腺的MEC中也可見。該融合基因具有作為診斷標記的潛力。在本研究中未檢測此基因，但檢測了EGFR為野生型。

原發肺的ACC較涎腺原發的ACC侵襲性高[6]，與肺原發鱗狀細胞癌的情況相反[7]。ACC是由導管細胞和肌上皮細胞組成，具有不同的形態結構，包括管狀、篩狀和實性。腺樣囊性癌占所有肺腫瘤比例<1%，無性別差異，平均年齡為50歲[8]。臨床主要表現為氣道阻塞癥狀，如氣促、咳嗽、喘息和咯血[9]。本研究中患者臨床癥狀主要表現為氣促、咳嗽。影像學顯示中央性腫塊，可伴支氣管內腫物，常累及中央氣道，并且具有比MEC更高的FDG攝取量。ACC可以隱匿地和浸潤性地擴散，有時擴展到肺實質和縱隔。神經周圍侵犯使得完全手術切除困難，局部復發很常見，遠端器官的轉移不常見。

肉眼觀察腫瘤可能顯示出輪廓分明，灰白色、均勻的切面，腫瘤界限不清，因此，應對支氣管周圍軟組織進行仔細取材。組織病理學特點：腫瘤細胞小、細胞質少、核分裂像罕見、神經周圍侵犯；腫瘤細胞呈篩狀，管狀和實性巢排列，最具特征的篩狀結構顯示，在酸性粘多糖豐富的硬化性基底膜樣物質中圍繞圓柱體排列，當形成具有雙層細胞的小管時腔細胞顯示出立方形外觀并且外周細胞形成肌上皮層。免疫組織化學顯示導管和肌上皮表型，包括細胞角蛋白CK、波形蛋白VIM、肌動蛋白Actin、S100和CD117[10]。鑒別診斷包括類癌、基底細胞癌和小細胞癌，所有這些都可以通過免疫組織化學染色進行區分。此外，基底細胞癌具有高增殖率，與ACC不同；具有局灶性篩狀結構的多形性腺瘤可能類似于ACC，應注意鑒別，同時要結合臨床排除其他器官的轉移。

MYB癌基因和NFIB轉錄因子的融合在頭頸部和乳房的ACC中占30%～100%，但在支氣管ACC中報道很少[11]。EGFR和RAS突變意義尚未確定，盡管KIT具有免疫反應性，但缺乏KIT突變。雖然頭部和頸部腺樣囊性癌的全外顯子組測序鑒定了 PIK3CA、ATM、CDKN2A、SF3B1、SUFU、TSC1、CYLD、NOTCH1/2、SPEN 和 FGFR2的突變，但對支氣管肺ACC沒有類似的研究。本組2例ACC均為EGFR 第 18、19、20、21 號外顯子野生型。

肺原發ACC具有惰性生物學行為，局部復發（通常是多次）可能在手術切除后10-15年，最終可能發生遠處轉移。本研究中1例術后10年發生兩肺轉移，1例術后10年7個月發生肝轉移，術后存活，與文獻報道相似[4]。

肺原發PA屬于涎腺型良性腫瘤，年輕患者常見，本文1例男性年輕患者，因氣促入院，CT提示氣管腫塊。腫瘤由導管上皮細胞、肌上皮細胞及粘液軟骨樣基質構成。大部分PA為良性腫瘤，惡變者罕見。診斷時應首先除外涎腺原發腫瘤轉移至肺。手術切除是最主要的治療方式，并保證腫瘤切除的完整性和切緣的陰性。

綜上，肺原發性涎腺型腫瘤非常少見，組織學表現與涎腺相應腫瘤相似，診斷時應首先排除轉移性，結合影像學檢查有助于診斷。肺原發性涎腺型腫瘤的總體生存率較高，并且與TNM分期、淋巴結轉移情況及手術切緣情況相關。