黃連上清膠囊聯用替硝唑和頭孢克洛致雙硫侖樣反應1例

章媛，胡燕平，郭美群，盛傳豐，童為有

（杭州市蕭山區第三人民醫院，浙江 杭州 311251）

雙硫侖樣反應又稱“戒酒硫樣反應”。目前，臨床報道的雙硫侖樣反應多因服用某些藥物（如頭孢類、硝基咪唑類抗菌藥物等）期間飲酒所致[1-2]；因為藥物間相互作用導致的雙硫侖樣反應的報道較少，其癥狀與急性冠脈綜合征相似，很容易誤診，特別是服用分復雜的中成藥后。本文首次報道同時服用黃連上清膠囊、替硝唑、頭孢克洛分散片后發生雙硫侖樣反應1例，因誘因隱匿入院時被誤診，經臨床藥師查閱、復習文獻，與臨床醫師溝通后考慮為“雙硫侖樣反應”，并重新修正了診斷。為減少對此類雙硫侖樣反應的誤診，現報道如下。

1 病例介紹

患者，男，66歲，因“牙痛5天，暈厥10小時”于2019年1月29日收住本院?；颊?天前患者出現牙痛，為右側下牙槽疼痛，呈陣發性，有異物觸碰時明顯，無胸悶、氣急、胸痛。1月29日當地醫院診斷為牙周炎，當日中餐后首次服用頭孢克洛分散片0.25g，3次/d，替硝唑片 1g，1次/d抗感染，黃連上清膠囊2粒，2次/d清熱止痛治療，服藥后約10分鐘出現乏力頭暈、視物模糊，伴全身皮膚潮紅，約20分鐘后意識不清，無抽搐、無大小便失禁，持續約10分鐘后漸清醒，感乏力、出汗，嘔吐2次，為胃內容物。緊急就診，入院血壓108/61mmHg，以“暈厥待查”收治入院。既往有“腰椎病、頸椎病、胃病”病史，有雙側腹股溝疝、痔瘡手術史；否認心腦血管疾病史；無藥物或食物過敏史。入院診斷：（1）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病考慮 （急性冠脈綜合征，killip分級[3]I級）；（2）藥物過敏待排除，休克或心肌損害考慮。查體：T 36.3℃，P 55次/min，呼吸20次/min，BP 142/79mmHg，血氧飽和度98%，意識清醒，精神欠佳，呼吸較平穩，頸軟，頸靜脈充盈，口唇不紺，兩肺呼吸音清，心律齊，腹平軟，肝脾肋下未及，面部或下肢無水腫，神經系統查體未見陽性體征。當日實驗室檢查：血常規均正常；血生化指標D-二聚體 1160μg/L（0～550μg/L），甘油三酯 2.50mmol/L（0.59～1.69mmol/L），鉀 3.52mmol/L（3.50～5.30mmol/L）；顱腦CT平掃腦實質未見明顯異常。肌鈣蛋白I 0.02ng/mL（0.00～0.04ng/mL）；心肌酶示：乳酸脫氫酶 252 U/L（114～240 U/L），肌酸激酶 295 U/L（25～200U/L），肌酸激酶同工酶29U/L（0～25U/L）；心電圖示：竇性心動過緩。2小時后復查肌鈣蛋白I 0.80ng/mL；心肌酶示：乳酸脫氫酶215U/L，肌酸激酶220U/L，肌酸激酶同工酶24U/L；心電圖示：竇性心動過緩。入院后抗心肌缺血治療予單硝酸異山梨酯針25mg，1次/d；雙聯抗血小板治療予阿司匹林腸溶片0.1g，1次/d，硫酸氫氯吡格雷片75mg，1次/d；抗凝治療予低分子肝素鈣針4000IU，1次/d；降脂治療予阿托伐他汀鈣膠囊10mg，1次/d；補鉀治療予氯化鉀緩釋片1g，3次/d?；颊呓渚贫嗄?，自述既往少量飲酒有臉紅等表現，否認入院前飲酒史，臨床藥師分析此次患者用藥情況并查閱文獻，發現黃連上清膠囊含酒大黃和黃柏（酒炙）兩種成分，與替硝唑及頭孢克洛同時服用可出現雙硫侖樣反應。最終診斷：雙硫侖樣反應伴急性心肌損傷。治療加用維生素C注射液1g，1次/d；曲美他嗪片20mg，3次/d，改善心肌代謝治療。治療后復查：肌鈣蛋白I 0.04ng/mL，血鉀3.91mmol/L，均恢復到正常水平，心電圖未見異常，住院期間暈厥未發作，藥物不良反應未發生，予出院。

2 討論

2.1 發病原因 （1）酒制中藥如酒大黃等含有酒精，如與某些能抑制乙醛脫氫酶活性的藥物如頭孢哌酮、替硝唑等聯用可發生雙硫侖樣反應[4-5]；（2）酒精的正常代謝過程是：先在肝臟內經乙醇脫氫酶作用轉化為乙醛，再經乙醛脫氫酶（Aldehyde Dehydrogenase，ALDH） 作用轉化為乙酸。雙硫侖樣反應是酒精代謝過程中遇到某些可抑制ALDH的藥物，致乙醛在體內蓄積，引起雙硫侖樣反應[6-7]。ALDH2是ALDH中活性最強的一員，是人體乙醇代謝的關鍵作用酶，ALDH2*2突變基因攜帶者因ALDH2活性降低，飲酒后乙醛蓄積，引起交感神經系統興奮，從而表現為面紅耳赤、心動過速、惡心嘔吐、大汗淋漓等癥狀，在東亞突變率較高達30%～50%，俗稱“亞洲人臉紅綜合征”[8]。因此ALDH2*2突變基因攜帶者一旦發生雙硫侖樣反應，癥狀會加重；（3）本例40余年前少量飲酒即出現 “亞洲人紅臉綜合征”，推測可能為ALDH2*2突變基因攜帶者，此次因牙周炎服用頭孢克洛分散片、替硝唑片及黃連上清膠囊。黃連上清膠囊中酒大黃和黃柏 （酒炙）兩種成分含有酒精，與頭孢克洛分散片、替硝唑片同時服用可能發生雙硫侖樣反應，但因酒精含量較少，容易被忽視；（4）本例發病時除表現為典型的雙硫侖樣反應癥狀外，還有暈厥、心肌損傷等嚴重癥狀。暈厥主要考慮為一過性的血壓降低。心肌損傷雖不多見，但也有相關報道[1，12]，主要原因為雙硫侖樣反應時體內蓄積的大量乙醛具有心肌毒性，從而引起一系列心臟受損的表現。本例雙硫侖樣反應發生原因隱匿，導致誤診。黃連上清膠囊成分復雜，從藥名上很難推斷出其中含有酒精成分，且酒精含量微小，容易忽視。醫務人員應熟知常見ALDH抑制劑及含酒精的藥物或食物（表1）及雙硫侖樣反應的典型癥狀，提高重視。

表1 常見ALDH抑制劑及含酒精的藥物或食物

2.2 預防措施 雙硫侖樣反應可以預防，措施如下：（1）篩選本院可抑制ALDH發生雙硫侖樣反應的藥物以及含有酒精的藥物，通過系統后臺攔截兩者合用的處方及醫囑；（2）門診、急診發藥以及臨床藥師在用藥宣教中如遇可抑制ALDH的藥物時應重點告知患者及其家屬用藥期間或服用前24小時或停藥后7天[13-14]均應禁止聯用含酒精的藥物 （包括外用）或食物；（3）制作雙硫侖樣反應的宣教冊以及視頻，普及對雙硫侖樣反應的認識。

隨著中醫藥的發展，接受中西醫結合治療的患者增加，臨床上對于雙硫侖樣反應的認識不可僅停留在“頭孢”、“飲酒”等常見因素上，應以此例為鑒，警惕酒制藥物與抑制ALDH活性的藥物聯用導致的雙硫侖樣反應。