某三甲醫院2013年—2019年536例藥品不良反應分析＊

李俊龍，岳 瑋，陳志磊，朱彥偉，柳韶真

藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關或意外的有害反應［1］。我國自2011-07-01 起開始施行《藥品不良反應報告和監測管理辦法》。通過對ADR 監測，能夠比較全面地了解到醫院ADR 情況，減少和避免ADR 的發生，現將筆者醫院2013-01-01—2019-12-31 上報到軍隊藥品不良反應監測管理系統的536 例ADR 報告進行總結分析，旨在為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集筆者醫院2013-01-01—2019-12-31 上報至軍隊藥品不良反應監測管理系統的536 例ADR 報告。

1.2 方法登錄軍隊藥品不良反應監測管理系統，檢索2013-01-01—2019-12-31 所有上報的ADR報告。統計患者性別、年齡、藥品名稱、藥物劑型、藥品類別、給藥途徑、主要臨床表現、ADR 出現時間及持續時間，錄入Excel 軟件，建立數據庫，對數據進行統計分析。

2 結果

2.1 2013 年—2019 年ADR 分布該院ADR 發生的年份分布及比例為：2013 年33 例（6.2%）、2014年50 例（9.3%）、2015 年41 例（7.6%）、2016 年99例（18.5%）、2017 年84 例（15.7%）、2018 年68 例（12.7%）及2019 年161 例（30.0%）。

2.2 ADR 患者一般情況536 例ADR 患者中，男315 例（58.8%），女221 例（41.2%），≤18 歲年齡段患者167 例（31.2%），占比最大。見表1。

表1 ADR 患者年齡與性別的分布［例（%）］

2.3 ADR 涉及的給藥途徑分布536 例ADR 患者共9 種給藥方式，其中靜脈滴注341 例（63.6%）；口服150 例（28.0%）；靜脈注射16 例（3%）；皮下注射12 例（2.2%）；其余給藥途徑包括經眼給藥、肌肉注射、外用、皮內注射、吸入共計17 例（3.2%）。

2.4 ADR 涉及的藥物劑型分類536 例ADR 報告中例數排序及構成比依次為：注射液220 例（41.0%），粉針劑151 例（28.1%），片劑101 例（18.8%），顆粒劑24 例（4.5%），膠囊18 例（3.4%）；其余藥物劑型包括滴眼液、口服液、混懸液、散劑、貼劑共計22 例（4.1%）。

2.5 ADR 涉及的藥品種類、例數及構成比536例ADR 查看其藥品說明書進行分類統計，共涉及25 類，204 個品種。其中，抗菌藥物發生的ADR 最多，涉及46 個品種，共186 例（34.7%），占ADR 例數構成比最高；其次是中藥制劑，涉及31 個品種，共92 例（17.2%），見表2。

2.6 ADR 位于前5 位的藥品、例數及主要臨床表現536 例ADR 報告排列位于前5 的藥品中抗感染類藥物3 種，心血管類藥物1 種，中藥制劑1 種，具體例數、主要臨床表現見表3。

表3 ADR 位于前5 位的藥品、例數、主要臨床表現

2.7 ADR 累及器官或系統及其主要臨床表現536 例ADR 報告中，共累及13 個器官或系統596例次，同一藥品發生的ADR 可能累及多個器官或系統。其中165 例次（27.7%）主要臨床表現為皮膚及其附件的損害，如皮膚潮紅、瘙癢、丘疹、斑丘疹、急性蕁麻疹、藥疹；其次是消化系統損害129 例（21.6%），臨床表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、便秘、消化道出血；另外還涉及神經系統、全身性損害、心血管系統、呼吸系統等。

2.8 ADR 出現的時間及持續時間ADR 出現的時間最短者為用藥后即刻出現，最長者用藥后60 d出現，536 例ADR 報告中出現最多的時間段是＞10～30 min，共153 例（28.6%），其次是10 min 以內出現，共109 例（20.3%）。ADR 持續時間最短者是持續15 s，最長者ADR 癥狀持續出現，時間＞1～24 h。

2.9 ADR 級別與轉歸536 例ADR 報告中，ADR 級別為一般的有497 例（92.7%），嚴重的7例（1.3%），新的一般30 例（5.6%），新的嚴重的2例（0.4%）；ADR 結果好轉230 例（42.9%）占比例最高，其次是痊愈193 例（36.0%），無死亡病例，見表4。

表4 ADR 級別與轉歸［例（%）］

3 討論

3.1 ADR 國內外現狀ADR 是在規定劑量正常使用的藥品過程中存在的非所期的、有害的并且與藥品使用存在因果關系的反應［2］。國外研究［3］表明ADR 一般分為不良反應、毒性反應、過敏反應及繼發感染等，任何一種類型都會對人體產生不利影響。據報道［4，5］，我國每年有143 萬例ADR 發生，南非國家有2.9%的醫院死亡病例和藥物相關，西方發達國家有1/7 的住院患者由于ADR 的發生，導致住院時間延長、住院費用增加。ADR 的發生會對患者的健康造成威脅，甚至危害生命。

3.2 ADR 發生的年份及其原因分析該研究中，2013 年—2019 年536 例ADR 發生率最高的年份是在2019 年161 例，而在早期每年上報的ADR 數量較少，2013 年—2015 年上報例數分別為33 例、50例和41 例。原因在于，該院從2013 年開始應用藥品不良反應上報系統，運行初期管理不完善，ADR上報人員意識不強，部分上報人員未按照程序上報，未將ADR 信息及時準確上報至藥品不良反應上報系統，導致數據較少。近幾年醫院越來越重視ADR，組織了對藥品不良反應的相關學習，培養發現ADR 的意識，提高上報ADR 的能力，并將ADR上報工作納入了質控管理，使ADR 監測進一步得到完善。

所選的7 年的數據存在一定的回憶偏倚、數據偏倚，尤其是前6 年的數據，難免存在漏報的現象，因此該研究更加側重于從整體的536 例做分析，從中發現醫院ADR 的特點、規律，指導臨床用藥，具有一定的借鑒性。從整體分析，避免了數據偏倚的影響，使得所選數據具有真實性、科學性、可信性。

3.3 ADR 與性別、年齡相關性從性別看，男315例（58.8%），女221 例（41.2%），男性比例高于女性，與王云的研究［6］基本一致（男59.7%，女40.3%）。分析原因：該院常規收治地方患者的同時，亦負責醫院所在地區周邊的軍隊體系人員的健康保障，軍隊是男性群體占優勢的集體，就診人群中男性比例高于女性，是導致ADR 男性比例高于女性的可能因素。從年齡上看，由表1 知，以近似20 歲年齡間隔分層觀察，≤18 歲年齡段患者167 例（31.2%），占比最高；不容忽視的是，60 歲以上各年齡段ADR 人數之和為170 例（31.7%）?？梢?，兒童、青少年及老年人是ADR 的高發人群，與報道［7，8］類似。主要原因：（1）兒童、青少年各器官組織或系統發育尚未完全，功能不完善，對藥物的代謝和排泄能力較弱，易引起體內藥物堆積；（2）大多數老年人存在共病情況，同時服用多種藥物，藥物之間相互作用，加之老年人機體功能退化，肝藥酶活性改變［9］，對藥物的代謝能力下降，耐受性降低。針對以上原因，對待兒童、青少年臨床工作者在用藥時應嚴格把握適應證，重點關注禁忌證及不良反應，并密切監測，同時選用一些代謝快，毒性小的藥物，盡量減少ADR 發生。對待老年人，特別是多重用藥以及長期用藥者，根據老年患者情況，建議根據Beers 標準［10］（2019 版）或者中國老年人潛在不適當用藥判斷標準［11］（2017版）合理調整藥物劑量，制定針對個體化的給藥方案，減少或避免ADR 的發生。

3.4 ADR 給藥途徑分布以及涉及的藥物劑型分類536 例ADR 患者共9 種給藥途徑，其中靜脈滴注341 例（63.6%）占比最大，顯著高于其他給藥途徑。2017 年國家藥品不良反應監測年度報告［12］中，靜脈給藥占61.0%，其次是口服給藥32.0%，536 例ADR給藥途徑與此報告基本一致（靜脈給藥66.6%，口服28.0%）；與近期報道［8］類似（靜脈給藥64.39%，口服26.17%）。靜脈滴注是藥物直接進入血液系統，沒有肝臟首過效應，吸收快，血藥濃度高，誘發ADR 的因素包括：濃度、pH 值、注射液中的微粒、滲透壓以及滴注速度等［13］。該研究中涉及的藥物劑型最多的是注射液220 例（41.0%），其次是粉針劑151 例（28.2%），與報道［14］相同，但所占比例較之稍低。提示藥物劑型也是引起ADR 的重要因素。因此提倡根據患者病情采取恰當的給藥途徑，并選擇合適的藥物劑型。WHO 提倡：能外用的不口服，能口服的不肌肉注射，能肌肉注射的不靜脈給藥。臨床工作中應遵循此原則，合理用藥，減少ADR 的發生。

3.5 ADR 涉及的藥品種類該研究中，536 例ADR 涉及抗菌藥物46 種（22.5%），186 例（34.7%），所占比例最大。ADR 報告排列前5 的藥品中，抗感染類藥物3 種，分別為注射用乳糖酸阿奇霉素37例、注射用頭孢他啶19 例、磷酸奧司他韋顆粒16例。與研究［14］基本一致。ADR 位居前5 的報告中，主要是兒科上報，由于兒童機體抵抗力弱，相比成人更容易受到病原微生物的侵襲，應用抗菌藥物概率大大增加［15，16］。阿奇霉素屬于大環內酯類抗生素，抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌及支原體、衣原體等微生物敏感；頭孢他啶屬三代頭孢，對大部分革蘭陰性桿菌敏感。兒童易發生感染，所以抗生素和抗病毒類藥物使用的多。頭孢類藥物采用微生物發酵或半合成法，帶有抗原或半抗原雜質，兒童容易對此產生過敏［17，18］。因此需要進一步加強抗菌藥物的管理，按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》［19］嚴格把握用藥指征，根據病原菌培養加藥敏結果，規范化使用抗菌藥物，制定個體化用藥方案，減少或避免大劑量、超劑量、超療程用藥，以此減少ADR 發生，據報道［20］醫務人員的合理用藥并且密切關注，將會很大程度降低ADR 的發生。

3.6 ADR 累及器官或系統、出現時間及持續時間536 例ADR 累及器官或系統最多的是皮膚及其附件損害165 例（27.7%）占比例最高；其次是消化系統損害129 例（21.6%），這與國內報告［7，8］基本一致。分析原因可能是皮膚及其附件損害的臨床表現容易觀察，一般比其他器官或癥狀先出現，消化系統的癥狀如惡心、嘔吐癥狀具有明確的臨床表現，易于及時發現上報。時間方面ADR 在30 min 內出現的共計262 例（48.9%），接近半數，與研究［14］基本一致。然而對于一些遲發型、隱匿的ADR，臨床不容易發現，導致漏報。該研究中，1 d 后出現的ADR 共計94 例（17.5%）。因此，臨床工作中應加大ADR 監測力度，特別是用藥30 min 以內是ADR 高發階段，應特別注意加強巡視，早發現、早處理、早上報。

3.7 ADR 分級與轉歸536 例ADR 中級別為一般的497 例（92.8%），占比最高，其臨床癥狀較輕，包括30 例（5.6%）新的一般ADR，給予對癥治療或者停藥后，均能夠好轉或痊愈。另有7 例（1.3%）嚴重的和2 例（0.4%）新的嚴重的ADR，由造影劑（4例）、抗菌藥物（2 例）、麻醉藥（1 例）和免疫調節劑（1 例）造成了過敏性休克（6 例）和骨髓抑制（1 例），經過治療僅有1 例持續出現骨髓抑制，其余均痊愈或好轉，無死亡病例。國內孫美玲［14］的研究342 例ADR 中級別為一般的、嚴重的占比例分別為88.3%、4.4%；李穎君［7］的735 例ADR 報告中一般的、嚴重的占比例分別為86.53%、1.36%。結合該研究，對比發現，級別為一般的ADR 占多數，嚴重的ADR 較少，顯示醫院ADR 水平符合目前國內ADR報道的水平。

綜上所述，加強ADR 監測是臨床必不可少的工作，ADR 來源于臨床，又指導臨床工作。大多數ADR 還是可以避免的，只有少部分具有不可預測性，應該加強對臨床醫師的藥物知識培訓，全面了解藥物的藥理機制及常見ADR，指導臨床合理用藥［21］，做到早發現、早治療、早上報，最終確?；颊叩挠盟幇踩?、有效、經濟。