膽囊混合型腺神經內分泌癌合并膽管囊腫一例

王城，王高超，武步強

（長治醫學院附屬和平醫院 肝膽外科，山西 長治 046000）

膽囊神經內分泌癌臨床少見，而膽囊混合型腺神經內分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）更是一種極其罕見的膽囊癌亞型。MANEC診斷較為困難，預后較差。膽管囊腫目前在臨床的發病率呈逐漸上升之勢，但關于MANEC和膽管囊腫這兩種疾病是否存在關聯，目前國內外還未見報道?，F將長治醫學院附屬和平醫院對一例膽囊MANEC合并膽管囊腫診治情況報道如下。

病例

患者女性，47歲，主因“間斷上腹脹、腹痛1個月，加重9 h”入院。既往體健。于當地醫院行腹部彩超提示：肝外膽管上段局部呈囊袋狀擴張，膽囊壁毛糙，建議進一步檢查。遂至長治醫學院附屬和平醫院行MRCP（圖1）提示：膽囊充盈，底體部囊壁不均勻增厚，內壁凹凸不平；膽囊窩內少許液性信號影；膽總管中上段局限性囊狀擴張，最寬處約3.0 cm，膽囊管、肝總管擴張；肝內膽管、膽總管下段未見明顯擴張；胰管走行自然，未見擴張。術前影像學檢查未發現肝轉移。肝功能檢查示：血清白蛋白（ALB）39.2 g/L，血清堿性磷酸酶（ALP）173 U/L，血清γ-谷氨?；D移酶（γ-GGT）218.7 U/L；腫瘤學標志物：CA724 0.90 U/mL，CA199 12.59 U/mL，CA125 13.89 U/mL，CEA 4.20 μg/L。術前診斷為：（1）膽囊占位性病變；（2）膽總管囊腫（I型）。診療經過：術中探查膽囊底部一隆起腫物，位于肝側與腹側交界處，大小2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm。游離膽囊及肝門部粘連網膜，可見肝外膽管呈囊性擴張，上界距左右肝管匯合處約1.0 cm，下界約達膽管胰腺段水平，囊腫最大直徑5 cm。術中冰凍病理診斷為膽囊混合性腺神經內分泌癌，見圖2。遂決定行膽囊癌根治+肝部分切除+膽總管囊腫切除+膽總管空腸吻合術。術后患者恢復良好，術后病理示：肝臟組織未見癌，邊緣見中性粒細胞浸潤，部分肝細胞脂肪變性，肝細胞內於膽，匯管區慢性炎細胞浸潤；膽總管囊腫伴慢性炎；淋巴結未見轉移（8a組0/1，8p組0/4，12 組0/2），見圖3。免疫組化示：膽囊為混合性癌，部分為中-低分化腺癌，部分為神經內分泌癌，CK7（+），CK20（-），CgA（部分+），Syn（+），CD56（+），Ki-67（90%+），切緣陰性，見圖4?；颊咝g后恢復可，順利出院，目前仍在隨訪中。

圖1 術前MRCP檢查可見膽囊占位和膽總管囊腫I型

圖2 腫瘤組織術中冰凍病理學結果（HE，×40）

圖3 術后肝臟大體標本及肝臟、膽管、淋巴組織病理圖片

圖4 免疫組化結果（×40）

討論

根據世界衛生組織在2019年發布的消化道腫瘤分類標準[1]，混合型腺神經內分泌癌（MANEC）是指可見其腺管形成的經典型腺癌和神經內分泌癌形態特點的上皮性腫瘤，每種成分均大于30%，且均為惡性。膽囊神經內分泌癌發病率不足5%，僅占膽囊原發惡性癌的2%左右[2]，而MANEC更是一種極其罕見的膽囊癌亞型，其發病率并未得到完全統計，國內報道較少[3]。

關于膽囊MANEC的起源目前并不確定，因為正常的膽囊黏膜不會產生神經內分泌細胞[4]。目前較多學者認為膽囊MANEC的發生有三種可能理論機制，第一種為化生-不典型增生-癌理論，其認為胃腸上皮化生在慢性膽囊炎中經常發生，關于神經內分泌腫瘤的來源可能是化生黏膜中包含的神經內分泌細胞；第二種為腫瘤干細胞理論，其認為干細胞是分化為混合性膽囊腫瘤的主要腫瘤成分；第三種為新陳代謝理論，其提出原發性單相膽道腺癌易于發生化生轉化，從而引起繼發性腫瘤，另外，其推斷正常膽管上皮中的神經內分泌分化若受到了有效抑制，此抑制機制的喪失可能會導致神經內分泌上皮化。本例患者合并有膽管囊腫，推測可能是由于膽管上皮異常增殖，導致了膽管上皮的神經內分泌分化受到有效抑制，繼而引起MANEC。

膽囊MANEC常表現出非特異性癥狀，如腹痛、上腹不適或黃疸，在所有病例中，僅3.3%～3.7%表現出激素相關綜合征[5]。另外，雖然腹部超聲、CT、MRI、PET/CT及生長抑素受體顯像可以提供一定的診斷信息，但最終確診還需依靠病理診斷及免疫組化檢測。本例患者合并膽管囊腫，對于膽管囊腫與膽囊MANEC是否有相關聯系，還需進一步研究證明。因此，對于其診斷來說，仍然存在著一定的難度及挑戰性。

目前對于膽囊MANEC治療首選個體化和綜合化的治療策略，包括手術、化療、放療、肽受體介導的放射性核素療法（PRRT）和分子靶向治療。有相關文獻報道了不同的手術方法，如單純膽囊切除術、膽囊切除術加肝段切除術和淋巴結清掃術[6]。有研究表明，僅進行膽囊切除術后，有74%的患者會發生復發和轉移[7]。對于早期膽囊MANEC（例如T1N0M0），建議進行膽囊切除術，但腹腔鏡膽囊切除術可能會導致膽囊MANEC發生腹腔內擴散。對于晚期患者，膽囊切除術加肝段切除術和淋巴結清掃術可以提高5年總生存率[8]。本例患者合并有膽管囊腫，且膽囊腫瘤位置位于肝側和腹膜交界處，術中冰凍病理報告腫瘤浸透肌層達周圍脂肪組織，因此我們進行了根治性切除術。另外，國內外相關文獻報道了全身化療可以使腫瘤縮小，緩解患者的癥狀，增加中位生存時間[9-10]。有關研究還發現生長抑素類似物可以通過調節增殖和凋亡的信號轉導直接抑制腫瘤細胞的生長，同時亦可以緩解因激素釋放而導致的神經內分泌癥狀。此外，程序性死亡受體-1等免疫治療，目前仍處于臨床研究階段，不過其可以為膽囊MANEC的治療提供了一個新的方向。

膽囊MANEC十分罕見，且本病例還合并有臨床上同樣較少見的膽管囊腫，因此，我們對本例患者進行了根治性切除手術，盡管現階段尚難以判斷根治性手術能否為此類患者帶來長期利益，但確實為晚期膽囊MANEC的治療策略提供了寶貴的經驗。