中西醫結合治療重型再生障礙性貧血41例臨床觀察

吳惠斌

河南省長葛市人民醫院腫瘤血液科，河南 長葛 461500

再生障礙性貧血(Aplastic anemia，AA)是一種獲得性骨髓造血功能衰竭癥，主要由于物理、化學、生物等多方面因素引起，以骨髓造血細胞生成減少及外周全血細胞減少為主要特征，主要表現為貧血、乏力、心悸、氣短等，并常伴有呼吸道感染及不同程度的皮膚、內臟及黏膜出血[1]。臨床依據患者病情及預后將該病分為重型(SAA)及非重型(NSAA)，其中SAA其發病急驟、進展迅速、病情極為嚴峻，預后較差。免疫抑制治療(IST)是臨床治療SAA的首選方案之一，包括CsA、ATG等，IST的采用能夠顯著改善患者骨髓造血功能，大大降低SAA的病死率，然而IST治療后具有一定的不良反應，如肝、腎功能損害等，影響治療效果及預后[2]。本研究在西醫免疫抑制治療基礎上加以中藥健脾補腎生血湯治療，分析其治療SAA的效果。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取從2016年1月至2020年1月期間我院接診的82例SAA患者作為研究觀察對象，擲幣法將其分為兩組。對照組41例，男女比例15∶26；年齡22～50歲，平均(36.54±3.08)歲；病程8～33個月，平均(20.39±2.15)個月。觀察組41例，男女比例19∶22；年齡25～50歲，平均(36.71±2.92)歲；病程5～35個月，平均(20.53±2.04)個月。兩組以上基線資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 所有患者均符合《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識(2017年版)》[3]中SAA診斷標準：全血細胞減少，網織紅細胞絕對值<20×109/L，血小板計數<20×109/L，中性粒細胞絕對值<0.5×109/L，淋巴細胞比例增高，骨髓多部位增生減低(<正常50%)或重度減低(<正常25%)，造血細胞減少，脂肪組織和(或)非造血細胞增多。中醫診斷參見《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]髓勞之脾腎陽虛證：面色萎黃，暗淡無華，唇甲蒼白，精神萎靡，形寒肢冷，頭暈心悸，腰膝酸軟，大便溏薄，舌淡胖，苔白，脈沉細。

1.3 納入與排除標準 納入標準：所有患者均符合疾病診斷標準，且近期未經相關藥物治療，經醫院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意。排除標準：排除骨髓纖維化、白血病、骨髓增生異常綜合征等其他原因引起全血細胞減少，合并嚴重肝腎功能不全者、免疫功能疾病者及精神系統疾病者，排除對本研究所采用藥物存在禁忌者等。

1.4 方法 對照組接受西醫免疫抑制治療，包括環孢素軟膠囊(生產廠商：深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20094199，規格：25 mg/粒)，口服，5 mg/(kg·d)，維持血藥濃度為100～200 μg/L；兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(生產廠商：Genzyme Polyclonals S.A.S.，批準文號：注冊證號S20090067，規格：25 mg)2.5 mg/(kg·d)，溶入生理鹽水中，靜脈緩慢滴入，約12～16 h滴完，連續治療5 d，治療期間嚴密監測患者用藥反應，若有嚴重不良反應則立即停藥。

觀察組在對照組用藥基礎上加用健脾補腎生血湯治療，組成：山茱萸15 g，鹿角膠佯化10 g，山藥25 g，茯苓10 g，白術15 g，黃芪20 g，黨參15 g，白芍10 g，茜草10 g，當歸15 g，炙甘草10 g。水煎服，每天取藥汁約400 mL，每次200 mL，早晚溫服。兩組均持續治療3個月。

1.5 觀察指標 兩組均于治療前后采用全自動血細胞分析儀檢測患者血細胞計數，包括血紅蛋白、中性粒細胞絕對值、血小板計數；兩組均于治療前后采集空腹靜脈血，采用流式細胞儀檢測患者T淋巴細胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD8+；兩組均于治療后進行肝、腎功能檢測，比較兩組用藥安全性。

1.6 療效判定標準 依據《中醫病證診斷療效標準》[5]評價療效。顯效：面色萎黃、暗淡無華等主癥明顯減輕或消失，形寒肢冷、頭暈心悸、腰膝酸軟等次癥均消失；有效：面色萎黃、暗淡無華等主癥減輕，形寒肢冷、頭暈心悸、腰膝酸軟等次癥明顯減輕；無效：主癥、次癥均未見改善?？傆行?(顯效+有效)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 血細胞計數 治療前，兩組血細胞計數比較無統計學差異(P>0.05)，治療后對照組血紅蛋白、中性粒細胞及血小板計數均明顯低于觀察組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血細胞計數比較

2.2 T淋巴細胞亞群 治療前，兩組T淋巴細胞亞群比較無統計學差異(P>0.05)，治療后對照組CD4+及CD4+/CD8+均低于觀察組，CD8+高于觀察組(P<0.05)，兩組CD3+比較無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群比較

2.3 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較 (例)

2.4 安全性 治療后，觀察組肝腎功能損害發生率低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較 [例(%)]

3 討論

至今為止，關于SAA的病因尚不十分明確，多數學者研究認為該病的發生可能與化學因素、病毒感染、接觸X射線、放射性核素等原因相關，眾多因素作用下干擾骨髓細胞生成，使造血干細胞減少，造血微環境改變，免疫異常，從而引發該病，學者認為免疫異常是該病主要發病機制，這也為IST提供理論支持[6]。CsA聯合ATG是IST標準治療方案，已成為SAA首選方案之一，其中CsA是一種選擇性強效免疫抑制劑，主要被用于免疫發病機理介導疾病的治療，它能夠可逆地特異作用于淋巴細胞，抑制細胞介導免疫反應，同時還能抑制淋巴因子釋放、合成，阻斷淋巴細胞生長周期中G0期及G1早期階段，調節機體免疫，促進骨髓造血功能恢復[7]。ATG是一種作用于T淋巴細胞的選擇性免疫抑制劑，它產生免疫抑制的作用機理是使機體內淋巴細胞衰竭，它能夠識別絕大多數的T細胞表面的活性物質，如CD3、CD4、CD8、CD25等，使T細胞被補體依賴性溶解，同時還可激發其他引起免疫抑制活性的淋巴細胞功能[8]。CsA聯合ATG能夠有效調節機體免疫，促進骨髓造血功能恢復，但IST治療后具有相當多的不良反應，如肝、腎功能異常、多毛癥、牙齦增生等，嚴重影響患者治療效果，影響患者預后[9]。

中醫典籍中并無再生障礙性貧血病名記載，臨床依據其貧血、乏力、面色無華等主要證候，將其歸類于“髓勞”“虛勞”“髓枯”等范疇。髓勞是指因先天或后天不足，精血生化無源，或因有毒藥物及理化因素傷正，致使邪毒瘀阻，新血不生，以血虧、全血細胞減少為主要表現的勞病類疾病。中醫學認為髓勞的基本病機在于脾、腎，腎乃先天之本，主骨、藏精，精化生髓，精血互生；脾為后天之本，脾主運化，統攝全身血液，脾腎主宰氣血生成及運行。脾虛則統血無權，血液不受脾氣統帥而致溢出脈外，而見出血諸癥。脾虛則無以運化水谷精微，氣血生化乏源，而致氣虛血虧，無以榮養腎精，而致腎虛精虧，精氣不足則難以化髓生血，致使髓虧、髓勞。同時氣虛血虧則無固攝，衛氣不足，而致難以固表，而致皮膚腠理松懈，易于外邪侵襲，從而引發感染、發熱，治宜健脾補腎、益氣固表、生血止血。健脾補腎生血湯中山茱萸善溫補肝腎、收斂固澀，鹿角膠善補益精血、補腎壯陽，二者合為君藥，用以溫補腎陽，補髓益精；山藥健脾益氣、補腎固精，茯苓健脾利濕，白術健脾益氣，燥濕利水，三者合為臣藥，用以健脾益氣，兼助君藥以補腎精；佐以黃芪、當歸，合為當歸補血湯，以補氣養血，佐以黨參、白芍，以補中益氣、養血斂陰，茜草涼血止血、祛瘀通絡，炙甘草為使，調和諸藥?？v觀全方用藥，既健脾補腎、益氣養血，又活血通絡、止血生新，收散并舉，使活血不溢血、止血不留瘀。

研究[10-11]表明，以CD4+T細胞降低，CD8+T細胞提升為主T淋巴細胞亞群比例失衡是SAA造血功能衰敗的重要原因，CD8+T細胞過度提升能使細胞異?；罨?，從而借助細胞毒性作用使骨髓造血干細胞增殖減少，并能借助釋放負向調控因子誘導造血干細胞的凋亡。本研究顯示，治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+低于對照組，提示中藥健脾補腎生血湯能通過上調CD4+水平，下調CD8+水平，從而調節T淋巴細胞亞群水平，改善SAA患者免疫機制異常，進而促進患者骨髓造血功能恢復，提高患者預后。分析其機制，可能與該方的增強免疫功能等作用有關?，F代藥理學研究[12-13]表明，黃芪多糖成分能夠提高CD4+/CD8+比值，降低CD8+、NK細胞，下調外周血淋巴細胞上Fas抗原表達，同時它還能通過提高細胞表面粘附分子的表達， 促進淋巴細胞與內皮細胞的粘附，促進淋巴細胞再循環，具有免疫增強及調節作用。

本研究顯示，治療后觀察組血紅蛋白、血小板、中性粒細胞等血細胞計數均高于對照組，總有效率高于對照組，表明中藥健脾補腎生血湯能夠顯示提高SAA患者血細胞計數，恢復患者造血功能，同時還能減低免疫抑制劑帶來的諸多不良反應，安全性較好。分析其機制可能與該方益氣、養血、生血等功效有關?，F代藥理學研究[14]表明，鹿角膠能夠顯著提高貧血模型小鼠血紅蛋白、血球壓積等，促進骨骼生長發育，增強骨髓造血功能，具有顯著補血作用。當歸多糖是當歸中主要的造血成分，它能夠刺激造血多能干細胞、造血祖細胞增殖、分化，還能增加小鼠的白細胞、網織紅細胞、血紅蛋白水平，另外當歸多糖還可通過影響造血微環境，促進造血細胞分化，改善造血功能[15]。

在CsA與ATG的不良反應中，以肝、腎毒性最為嚴重，其中肝臟毒性表現為氨基轉移酶升高、膽汁淤積等，腎臟毒性表現為血肌酐、尿素氮增高，GFR降低。資料顯示，接受環孢素治療后3個月內，約有30%的患者出現肝功能損害[16]。本研究亦顯示，治療后觀察組肝功能損害、腎功能損害等不良反應發生率低于對照組，表明健脾補腎生血湯治療能夠顯著減少SAA患者不良反應發生，分析其機制可能與方中山茱萸補益肝腎之功效有關，現代藥理學研究[17]表明，山茱萸主要成分為環烯醚萜，黃酮、多糖、有機酸等，而山茱萸環烯醚萜總苷成分能夠減輕醋氨酚制備急性肝損傷小鼠模型的肝臟損傷，減輕小鼠模型肝細胞變性、壞死，提高受損肝細胞的活性，減少肝細胞凋亡，具有顯著的肝臟保護作用。

綜上所述，健脾補腎生血湯聯合IST治療能夠通過下調CD8+細胞水平，上調CD4+細胞水平，調節T淋巴細胞亞群，利于SAA患者骨髓造血功能恢復，同時還能減少IST治療不良反應發生，安全性較高，值得推薦。