皮膚微針聯合外用5-氟尿嘧啶誘導白癜風復色療效觀察

廖蕾 雷鐵池 廖志鍇

[摘要]目的：觀察皮膚微針聯合5-氟尿嘧啶（5-FU）誘導白癜風復色的療效。方法：選擇穩定期非節段型白癜風15例，共30片白斑皮損。隨機分為兩組：聯合組：15片皮損，給予1.0mm的皮膚微針針刺皮膚聯合外涂2.5% 5-FU溶液，局部封包，每2周1次，共6次;對照組：15片皮損，僅予1.0mm微針針刺皮膚，每2周1次，共6次。每次治療前用透明薄膜描記點計數法（Point counting method）測量白斑面積。結果：兩組白癜風皮損經3個月治療后，聯合組總有效率66.7%，明顯優于單用微針組的20.0%，兩組比較差異具有統計學意義（P<0.05）。結論：皮膚微針聯合外用5-FU可誘導白癜風復色，是一種安全有效的治療方法。

[關鍵詞]微針;5-氟尿嘧啶;復色;白癜風

[中圖分類號]R758.4+1? ? [文獻標志碼]B? ? [文章編號]1008-6455（2021）11-0054-03

Induction of Vitiligo Repigmentation by Skin Microneedling Combined with Topical 5-Fluorouracil

LIAO Lei， LEI Tie-chi， LIAO Zhi-kai

（Department of Dermatology and Venereology， Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan 430060， Hubei，China）

Abstract： Objective? To evaluate the effect of skin microneedling combined with topical 5-fluorouracil in the induction of vitiligo repigmentation. Methods? 15 stable non-segmental vitiligo patients with 30 vitiliginous patches were recruited in this study. The 15 vitiliginous patches of combined treatment group were treated with 1.0-mm-depth microneedling and then topically applied with 2.5% 5-fluorouracial solution under occlusive dressing， while the other 15 vitiliginous patches were only treated with 1.0-mm-depth microneedling. This procedure was repeated every 2 weeks for 6 sessions. The area of vitiliginous patches were measured by point counting method before each session. Results? ?After 3 months of treatment， the effective rate was significantly better in combined treatment group （66.7%） compared with microneedling only group （20.0%） （P<0.05）. Conclusion Skin microneedling combined with 5-FU is a safe and effective treatment for inducing repigmentation in vitiligo.

Key words： microneedling; 5-fluorouracil; repigmentation; vitiligo

白癜風是一種臨床常見的慢性獲得性色素脫失性皮膚病，其確切的發病機制并不十分清楚。選擇性自身免疫性黑素細胞破壞被認為是導致皮膚斑片狀色素脫失的主要病因[1-2]。白癜風發病常見于年輕人，給患者帶來沉重的精神負擔且導致其生活質量下降[1]。目前臨床缺乏單一有效的治療方法。311nm NB-UVB和308nm準分子光照射等光療是誘導白癜風復色（Repigmentation）的一線治療選擇[3-4]。然而，有部分白癜風皮損對光療產生抵抗，又被稱之為難治性白癜風（Refractory vitiligo）[5]。近年來，也有報道用點陣CO2激光[6]、磨皮術[7]和微針[8]等手段可誘導這些難治性白癜風成功復色。本研究初步觀察了1.0mm皮膚微針聯合外用5-氟尿嘧啶（5-FU）治療白癜風的臨床療效，現將結果報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2018年10月-2019年10月在武漢大學人民醫院皮膚科門診就診的15例穩定期白癜風患者為研究對象，其中男10例，女5例。年齡19～48歲，平均33.93歲，病程0.5～7年，平均3.33年。皮損分布：軀干6例，頸項4例，前臂2例，手背指背3例。納入標準：①年齡18～60歲;②非節段型白癜風，病情穩定至少3個月;③最近1個月內無系統治療及外用藥物治療史;④至少2片對稱分布的皮損;⑤既往糖皮質激素或光療治療反應差。排除標準：①兒童，年齡<10歲;②有其他皮膚疾病或高血壓、心臟病等系統性疾病者;③妊娠或哺乳期女性;④過敏體質者，尤其是對本研究已知藥物成分過敏者;⑤瘢痕體質者;⑥有精神心理障礙者。所有患者入組前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法：選取對稱分布的2片皮損為靶皮損，采用計算機隨機數字法分為兩組。其中，聯合治療組（結合微針+5-Fu治療）為隨機數字中奇數患者的左側皮損和偶數患者的右側皮損，而對照組（僅接受微針治療）為奇數患者的右側皮損和偶數患者的左側皮損。聯合治療組：皮損部位用利多卡因軟膏（同方藥業集團有限公司產）封包1h，0.5%活力碘消毒，1.0mm微針（滾輪表面含有540個長度1.0mm的不銹鋼針，廣州領美美容美體器材有限公司）針刺皮膚，在水平和垂直方向往返5次，以均勻力度緩慢針刺皮膚至點狀出血。隨后，將2.5% 5-FU溶液（南通精華制藥有限公司產）均勻滴加在針刺傷口表面，透明敷料局部封包30min，外用莫匹羅星（百多邦）軟膏預防感染。針刺區外用2.5% 5-FU溶液，每天1次，共2周。每2周為1個療程，共治療3個月。對照組微針治療同聯合治療組。

1.3 療效評價：治療前用伍德燈和數碼相機拍照。參照文獻[9]用透明薄膜描記/點計數法（Point counting method）測量白斑面積。復色率為治療結束時復色面積占原皮損面積的百分比，分為四個等級：無效：復色率<25%;有效：復色率25%～49%;顯效：復色率50%～74%;痊愈：復色率≥75%[10]。治療成功的標準為復色率≥50%，總有效率=（痊愈+顯效）例數/總例數×100%[10]。觀察不良反應包括疼痛、瘙癢、紅斑、毛細血管擴張及瘢痕等。

1.4 統計學分析：采用SPSS 22.0軟件進行數據分析，等級資料采用例數表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，計數資料用[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2? 結果

2.1 復色療效：15例白癜風患者，共30片皮損，治療3個月后觀察復色效果。聯合治療組總有效率為66.7%（10/15），對照組總有效率為20.0%（3/15），聯合治療組的總有效率明顯優于對照組，差異有統計學意義（Z=-2.767，P=0.007），見表1。典型病例見圖1～2。

2.2 不良反應情況：微針針刺皮膚后，15例白癜風患者的30片針刺區均出現了可忍受的疼痛，治療后數小時內疼痛均可緩解。聯合治療組9片（60.0%）白斑部位出現局部輕度糜爛，外涂莫匹羅星軟膏，2個月后皮膚均恢復正常，而對照組未發生糜爛，兩組糜爛發生率比較差異具有統計學意義（P<0.05），兩組紅斑發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3? 討論

除了用311nm NB-UVB和308nm準分子光照射等光療誘導白癜風復色外，近年還發現對一些光療抵抗的難治性白癜風，如：磨皮術、微針和點陣CO2激光等以及化學性創傷（Chemical trauma），可通過誘導皮膚物理性創傷（Physical trauma），如：外涂5-FU和三氯醋酸等有效激發白癜風皮損出現復色[11-12]。盡管已有臨床報道顯示外用5-FU治療白癜風有效[13-14]，但對其作用機制仍缺乏足夠的認識。一般認為5-FU是一種廣譜抗腫瘤藥物，其分子結構為天然尿嘧啶5位上的氫被氟取代。當這種尿嘧啶類似物進入人表皮細胞后，被快速轉變為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，進而抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶（Thymidylate synthetase）活性，使脫氧尿嘧啶核苷酸不能轉化為胸腺嘧啶核苷酸，抑制了DNA合成[13]。在臨床上，外用5-FU主要被用于治療一些以高有絲分裂率為特征的皮膚病，如：非黑素瘤皮膚癌、日光性角化病、甲銀屑病和病毒疣等[13]。對日光性角化病和其他具有角質形成細胞癌危險因素的患者，面部、頭皮和耳部局部使用5%的5-FU，降低了進展為鱗狀細胞癌的風險[15-16]。局部外用5-FU治療過程中觀察到皮膚刺激、糜爛和水皰等不良反應，大部分短暫且可耐受，主要取決于劑量濃度和用藥時間[13，17]。藥代動力學評價表明，5%和0.5%氟尿嘧啶乳膏的系統性吸收分別為2.4%和0.55%，24h后的皮膚殘留量分別為54%和86%～92%，低濃度的氟尿嘧啶不良反應發生的風險小[18-19]。本研究將2.5% 5-FU溶液應用于微針治療的皮膚傷口，60.0%皮損局部糜爛，外用莫匹羅星軟膏后均好轉。此外，部分患者局部出現明顯的色素沉著[17]。一種解釋是5-FU對表皮細胞產生的選擇性細胞毒性，很可能表皮內快速增殖的角質形成細胞較增殖相對緩慢的黑素細胞對5-FU更為敏感[20]。

由于皮膚角質層所形成的屏障，絕大多數藥物無法以治療速度穿過皮膚，從而嚴重限制了經皮給藥的療效。5-FU是親水性藥物，不易滲透角質層屏障[21]。本研究采用1.00mm微針造成表皮創傷，聯合局部外用5-FU增加藥物的滲透和吸收。至于創傷誘導皮膚色素沉著的機制仍不完全清楚，有人推測可能是創傷激發了表皮的炎癥反應，使表皮環境中的生長因子、基質金屬蛋白酶9（MMP9）以及細胞外基質成分上調，借此刺激了黑素生成、黑素細胞增殖和遷移[11]。也有人推測皮膚創傷可能動員了毛囊隆突區處于休眠狀態的黑素細胞干細胞（Melanocyte stem cell，MSC），被激活的黑素細胞發生增殖、移行進入了表皮[12]。筆者推測，由于5-FU的選擇性和差異性的細胞毒性，應用于傷口將抑制傷口上皮化，為黑素細胞再生提供時間和空間條件。

人表皮黑素細胞通過其樹突與周圍約36個角質形成細胞形成表皮黑素單元（Epidermal melanin unit，EMU）。角質形成細胞對皮膚色素沉著有明顯的調節作用。黑素細胞產生含有黑色素的黑素小體并轉移到角質形成細胞，角質形成細胞分泌細胞因子促進黑素合成和黑素小體運輸[22-23]。當遭到微小創傷時，皮膚立即啟動傷口愈合（Wound-healing）機制進行創傷修復[23]。傷口床的炎癥細胞（主要是巨噬細胞）釋放大量的促炎因子或生長因子刺激位于表皮基底層和毛囊隆突區或皮脂腺等部位的表皮干細胞活化、增殖，產生大量新生角質形成細胞。新生的角質形成細胞通過橋粒重塑（Desmosomal remodeling）等表型改變與周圍的角質形成細胞解離，移行至傷口床以填補缺失的表皮細胞，這一過程又被稱為再上皮化（Re-epithelialisation）[23]?；罨慕琴|形成細胞與表皮中的黑素細胞及其他細胞相互作用，細胞增殖分化，形成復層上皮，恢復皮膚屏障功能。本研究用1.0mm微針針刺皮膚聯合外涂2.5% 5-FU溶液誘導白癜風復色，是一種安全、有效的療法。

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[收稿日期]2020-06-11

本文引用格式：廖蕾，雷鐵池，廖志鍇.皮膚微針聯合外用5-氟尿嘧啶誘導白癜風復色療效觀察[J].中國美容醫學，2021，30（11）：54-57.