星形膠質細胞上調基因1在骨肉瘤侵襲轉移中作用的研究進展

楊 軒，李志強，羅志文，劉家明

(南昌大學a.第一附屬醫院骨科；b.醫學部2018級；c.脊柱脊髓研究所，南昌 330006)

星形膠質細胞上調基因1(AEG-1)也被稱為轉移黏連蛋白，在經HIV-1感染后的人胎兒星形膠質細胞中被首次發現[1]。迄今為止，多項研究[2-7]表明，AEG-1高表達于胃癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、甲狀腺癌等多種惡性腫瘤。骨肉瘤是一種多發生于兒童和青少年的原發性惡性骨腫瘤，具有向肺組織轉移的高度惡化傾向。有研究[7]發現，AEG-1在骨肉瘤中過表達并促進骨肉瘤細胞的增殖和侵襲。本文就AEG-1調控骨肉瘤的侵襲、轉移機制進行綜述，以期為骨肉瘤的分子機制研究提供參考。

1 AEG-1調控骨肉瘤侵襲轉移的分子機制

1.1 AEG-1通過MMP-2途徑調控骨肉瘤的侵襲

AEG-1在骨肉瘤組織中呈過表達，其介導骨肉瘤細胞的侵襲、轉移可能是通過上調基質金屬蛋白酶2(MMP-2)實現的。MMP是一類需要鈣、鋅等金屬離子作為輔助因子的酶，能降解細胞外基質中各種蛋白成分，破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障。MMP-2影響多種惡性腫瘤的侵襲、轉移，例如肝癌、胃癌、結直腸癌等等[8-10]。有研究[11-12]發現，AEG-1過表達于骨肉瘤細胞株U-2 OS和MG63；AEG-1轉染可導致骨肉瘤細胞中MMP-2蛋白水平升高，相反AEG-1 siRNA感染骨肉瘤細胞后MMP-2表達降低，提示在骨肉瘤細胞中AEG-1可能調節MMP-2的表達。而且，有研究[13]發現，MMP-2的表達受轉錄因子AP-1、NF-κB和Sp-1的調控，而AEG-1可以激活NF-κB并調節Sp-1的表達。此外，有研究[12-14]發現，AEG-1可調節骨肉瘤細胞株中EFEMP1的表達，而EFEMP1對MMP-2的表達起調控作用，再次提示AEG-1對MMP-2的表達起調控作用。因此，AEG-1至少部分通過MMP-2調節骨肉瘤的侵襲，但AEG-1和EFEMP-1對MMP-2的具體調節機制尚不清楚，還需進一步研究。

1.2 AEG-1介導microRNA調控骨肉瘤的增殖和侵襲

多種microRNA與骨肉瘤的發生、發展密切相關，如microRNA-506[15]、microRNA-342-3p[16]、micro-RNA-448[17]、microRNA-136[18]、microRNA-22[19]過表達均可抑制骨肉瘤細胞的增殖和侵襲。

有研究[15]報道，microRNA-506的過表達在體外可抑制骨肉瘤細胞的增殖,誘導其凋亡；在體內可抑制腫瘤的形成。AEG-1被證實是microRNA-506下游的直接靶標，microRNA-506的過表達可導致AEG-1的下調，進而抑制Wnt/β-catenin信號，且抑制細胞的增殖并誘導細胞凋亡[15]。使用β-catenin siRNA或抑制劑CGP049090抑制Wnt/β-catenin信號通路可顯著減弱骨肉瘤MG63細胞的活力并誘發其凋亡[20-22]。過表達也會顯著抑制骨肉瘤細胞的增殖和侵襲[17-18]。通過生物信息學分析，microRNA-342-3p、microRNA-448可以抑制AEG-1的表達，并進一步阻礙Wnt和NF-κB信號通路，從而抑制骨肉瘤細胞的增殖，侵襲和轉移[16-17]。因此，作為靶基因，AEG-1在microRNA調控骨肉瘤中的重要作用也為骨肉瘤的治療提供了一個新目標。

1.3 AEG-1調控EMT介導骨肉瘤細胞的轉移

在骨肉瘤中，AEG-1可以調節骨肉瘤細胞的上皮-間質轉化(EMT)，從而促進其轉移。有研究[23-25]發現，與無轉移的骨肉瘤組織相比，在伴有轉移的骨肉瘤組織中AEG-1呈過度表達，且特定的間質標志物(波形蛋白和N-cadherin)表達顯著升高，而經典的上皮標志物E-cadherin表達更低。同時，在有轉移骨肉瘤組織中，AEG-1的過度表達可以激活ERK1/2、AKT和NF-κB信號通路。而在非轉移骨肉瘤組織中，ERK1/2、AKT和NF-κB信號通路接近失活。提示AEG-1通過EMT介導骨肉瘤的轉移可能正是通過激活了p-ERK1/2、p-AKT和NF-κB等信號通路，而敲低AEG-1后，體外骨肉瘤細胞的轉移被抑制。

1.4 ET-1/ETAR信號通過AEG-1介導骨肉瘤細胞的侵襲

內皮素(ET-1)主要來源于血管內皮細胞，具有強大的血管收縮作用，是血管內皮細胞的分子標志物。ET-1在多種惡性腫瘤中表達，并通過內皮素A受體(ETAR)促進腫瘤細胞的增殖和存活。有研究[26]顯示，阻斷ETAR可抑制骨肉瘤細胞的侵襲。

AEG-1在骨肉瘤細胞中以PI3K依賴的方式在轉錄水平上調節ET-1的表達。有研究[27]發現，核β-catenin信號以PI3K依賴的方式調節前列腺癌細胞中的ET-1轉錄，但在骨肉瘤中AEG-1是否通過核β-catenin信號傳導調節ET-1表達還未被證實。在體外侵襲試驗[28]中發現，在PI3K下游的ET-1/ETAR信號介導AEG-1促進骨肉瘤細胞的侵襲。在利用順鉑(一種凋亡誘導化療劑)處理的骨肉瘤細胞中，AEG-1的敲低顯著增加了細胞的凋亡，但經外源性ET-1處理后被逆轉。而ET-1的逆轉作用可以被BQ123(ETAR拮抗劑)完全阻斷，部分被LY294002(PI3K抑制劑)阻斷。因此，AEG-1部分但顯著地通過ET-1/ETAR促進骨肉瘤細胞在順鉑作用下的存活。

2 展望

AEG-1在骨肉瘤的增殖、侵襲及轉移中發揮重要作用[29]。AEG-1可通過基質金屬蛋白-2、microRNA、上皮-間質轉化和內皮素/內皮素A受體調控骨肉瘤細胞的增殖，侵襲和轉移。但目前，對于AEG-1介導各信號分子的調節通路具體分子機制尚未明確。隨著對AEG-1更深入的研究，可能為骨肉瘤的治療提供一個新的靶點。