進展期胃癌根治術中保留大網膜的研究回顧與展望

吳阿豪，李正榮

(南昌大學第一附屬醫院普外科，南昌 330006)

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，2020年全球約109萬例新發胃癌病例和77萬例胃癌死亡病例，發病率位居第五位，病死率位居第四位。2020年我國約有48萬例胃癌新發病例和37萬例死亡病例，發病率和病死率均位居第三位[1]。大網膜是胃癌轉移和復發的主要部位，盡管大網膜中的免疫細胞對癌細胞具有一定的細胞毒作用，卻不能完全消除種植到大網膜中的癌細胞。標準的胃癌根治術包括腫瘤病灶的切除、淋巴結的清掃及大網膜的切除[2]。第5版日本《胃癌治療指南》[3]提出，對于T1/T2腫瘤可保留距胃網膜左、右動脈3 cm以遠的大網膜，對于T3或更深的腫瘤是否保留大網膜未見明確說明。有研究[4-5]顯示，早期胃癌的保留大網膜根治術其手術時間、術中出血量、術后并發癥均少于大網膜切除術，無復發生存率比較二者無明顯差異。隨著日本Ⅲ期隨機對照實驗(JCOG1001)證實進展期胃癌全網膜切除未帶來生存獲益[6]，越來越多的研究者對進展期胃癌大網膜切除的效果產生質疑，而進展期胃癌大網膜切除的生存獲益仍未明確。本文通過回顧國內外進展期胃癌保留大網膜的相關文獻，對大網膜的功能、進展期胃癌保留大網膜的現狀與前景進行綜述。

1 胃癌根治術的手術方式

胃癌根治術的手術方式包括開放手術、腹腔鏡手術、機器人手術，腹腔鏡手術是現階段最主要的手術方式。腹腔鏡手術是早期胃癌的常規手術方式，腹腔鏡手術與開放手術相比，在出血量、住院時間、術后疼痛方面具有明顯優勢，且二者長期生存無明顯差異[7-9]?；仡櫺匝芯拷Y果顯示，進展期胃癌的腹腔鏡與開放手術具有同等療效[10]。KLASS-02[11]、CLASS-01[12]研究結果顯示，腹腔鏡遠端胃癌根治術與開放手術在長期生存方面無明顯差異；日本的JLSSG0901[13]研究結果仍在長期隨訪中。進展期腹腔鏡全胃切除的隨機對照研究患者仍在招募中[14]。機器人胃癌根治術的安全性和可行性，主要以回顧性研究為主，缺乏大樣本、多中心的的隨機對照研究[15-16]。黃昌明團隊[17]開展的第一項機器人輔助遠端胃癌根治術的單中心前瞻性隨機對照研究，其短期結果顯示，與腹腔鏡手術相比，機器人手術在術后發病率、淋巴結清掃數量更具有優勢，但費用明顯高于腹腔鏡組，長期生存結果仍在隨訪中。

2 大網膜的抗炎及促癌作用

2.1 大網膜的抗炎作用

大網膜是連于胃大彎與橫結腸之間的腹膜結構，形似圍裙覆蓋于空、回腸和橫結腸前方，并且由四層腹膜構成，前兩層由胃和十二指腸上部的前、后兩層腹膜向下延伸而形成，降至臍平面稍下方，前兩層向后返折向上，形成大網膜的后兩層，連于橫結腸并疊合成橫結腸系膜，貼于腹后壁[18]。

大網膜由脂肪細胞、內皮細胞、基質細胞和血管發達的免疫細胞聚集體組成，其包含的大量乳斑是類似于棉花的致密小體，現已被證明它是獨特的次級淋巴器官[19]，形態呈圓形或橢圓形，大小41.6～395.1 μm[20]，且會隨著腹腔炎癥刺激的增加而增大，變得肉眼可見[21]。乳斑主要是巨噬細胞和淋巴細胞，在顯微鏡下顯示其包含一個腎小球狀的毛細血管網絡，使腹腔血流、周圍的網膜組織之間能夠進行體液交換[22]。乳斑是大網膜的工作單位，主要功能是清除腹腔中的各種異物顆粒，包括細菌和腫瘤細胞[23]。HAGIWARA等[24]用溴脫氧尿嘧啶核苷酸標記的p388白血病細胞進行腹腔注射，用來測定乳斑在各組織中的分布，結果顯示乳斑主要分布于大網膜中，其他依次為腸系膜、后腹膜、胃、腸、前腹壁等。當機體存在異物或損傷時，大網膜血流增加，乳斑增大，乳斑中的免疫細胞表達干細胞標志物、炎癥因子及止血和趨化物質，如血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子；這些激活的免疫細胞聚集在損傷部位，促進腹腔內炎癥細胞的募集，從而加速組織修復和再生[25-26]。在延遲反應期間，巨噬細胞通過乳斑腎小球狀的毛細血管網絡進入腹腔以限制炎癥擴散[27]。AGALAR等[28]在大鼠模型實驗中，切除大網膜后導致正常腹水中的巨噬細胞顯著減少，淋巴細胞顯著增加，從而降低腹腔內的免疫力。

2.2 大網膜的促癌作用

大網膜乳斑對腹腔脫落癌細胞具有細胞毒作用，表現出抗腫瘤作用；另一方面，大網膜乳斑卻成為癌癥干細胞的天然過濾器[29-30]。對于脫落種植癌細胞的細胞毒作用，大網膜是有益的；但乳斑中的免疫細胞不能徹底清除癌細胞，給癌細胞提供增殖、侵襲的機會[31-32]。DUNN等[33]將腹腔脫落癌細胞與大網膜乳斑之間的相互作用分為3個階段：第一階段，雙方相互影響，脫落癌細胞為侵襲乳斑進行準備；第二階段，乳斑中的免疫細胞隨著乳斑的增大而增加，巨噬細胞的細胞毒作用使種植癌細胞數量降到最低，但未被消滅的癌癥干細胞仍具有增殖分化的潛能；第三階段，癌癥干細胞增殖分化最終形成微轉移灶，而乳斑的結構被破壞，在微轉移灶內留下零星的免疫細胞?？傮w而言，大網膜乳斑中的免疫細胞不能阻止癌細胞的生長和擴散。

脫落癌細胞和原發病灶的直接侵襲優先在大網膜乳斑種植和轉移，動物的癌細胞在腹膜擴散的早期階段優先聚集在大網膜的乳斑中。OOSTERLING等[34]在大鼠模型中驗證了癌細胞優先在大網膜中聚集的假說。將結腸癌細胞注入大鼠腹腔模擬微小殘留病變灶，注射后4 h，癌細胞最先出現在大網膜的乳斑中；與保留大網膜相比，切除大網膜的大鼠腹腔內癌細胞的生長明顯下降，而大網膜之外的其他部位腫瘤生長是相似的。癌細胞優先大網膜種植和轉移的原因：1)胃、結腸與大網膜的位置相鄰，大網膜的重力作用使癌細胞更容易發生植入性轉移；2)癌細胞通過正常腹水的運輸種植到大網膜上[35]；3)大網膜乳斑中的免疫細胞不能阻止癌細胞的生長，相反，大網膜的間質、間皮細胞、免疫細胞分泌的促炎細胞因子是有助于促進腹膜轉移的炎癥環境[36]；4)乳斑周圍大量的脂肪細胞通過提供脂質來滿足癌細胞的能量需求，從而促進附著的癌細胞的生長[37]。

關于大網膜轉移體外研究中的癌細胞主要來源于結腸、卵巢，針對胃癌細胞大網膜種植和轉移的研究較少，KERSY等[38-39]指出，大網膜脂肪細胞在游離胃癌細胞種植和大網膜轉移起著重要作用?？梢姶缶W膜乳斑和脂肪細胞共同介導著腹膜轉移的發生。

3 保留大網膜在進展期胃癌根治術中的爭議

人體的網膜由三部分組成，第一部分為靠近胃大彎的網膜，包括胃網膜左、右血管和淋巴結；第二部分是與第一部分鄰近的橫結腸上方的網膜，里面充滿了脂肪組織、血管、淋巴管，第二部分常稱之為大網膜；第三部分為覆蓋網膜囊的膜。理論上切除術中應將這三部分網膜全部切除[40]。

3.1 保留大網膜術

研究者對大網膜的保留爭論不斷。一項關于胃癌大網膜轉移發生率的多中心前瞻性研究[41](OMEGA實驗)，納入100例全胃、次全胃切除的患者，結果顯示大網膜轉移5例(5%)。這5例患者均為腫瘤晚期，均存在近端切緣或遠端切緣陽性，其中3例存在遠處轉移。該作者認為，在可切除的胃癌中，大網膜轉移發生率低，且轉移與疾病的進展和非根治性特征有關，故根治性胃切除術中部分的大網膜切除可以省略。具有大網膜轉移的患者，切除大網膜亦不能帶來生存獲益，因為那些具有大網膜轉移的患者同時存在不能根治切除的情況。第5版日本《胃癌治療指南》[3]指出，對于存在肝轉移、腹膜轉移、腹主動脈周圍淋巴結轉移的IV期胃癌患者，僅推薦行姑息性手術，以解決出血、狹窄梗阻等問題。BARCHI等[42]得出相似的結論：他們回顧性收集284例行全胃、次全胃切除的胃癌患者的資料，其中大網膜轉移5例(1.8%)均為晚期腫瘤，故認為胃癌根治術中大網膜轉移發生率低，小于5.25 cm、術后pT1-2的腫瘤可避免大網膜的切除。

TOKUNAGA等[43]進行一項關于胃癌根治術保留網膜囊的多中心、前瞻性、Ⅲ期隨機對照研究(JCOG1001實驗)，該研究納入1204例患者，隨機分為全網膜切除術組和僅行大網膜切除術組，僅行大網膜切除術組胰漏發生率2.5%，全網膜切除術組胰漏發生率4.8%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05);5年總生存率(長期生存)比較差異無統計學意義(P>0.05)。全網膜切除術組腹膜復發63例，僅行大網膜切除術組腹膜復發56例，可見全網膜切除并未改善腹膜復發的發生率，反而增加了手術時間、出血量、胰漏發生率。Ⅱ、Ⅲ期胃癌根治術后口服S-1單一療法已被確立，并已成為指南中推薦的治療療法[44-45]，提示進展期胃癌根治術后的微轉移灶可以通過全身化療而不是手術干預來消除。

3.2 切除大網膜術

支持切除大網膜的研究，主要以既往的基礎研究為主，而臨床方面的研究卻較少。關于切除大網膜在胃癌根治術中的腫瘤學價值，HAVERKAMP等[46]進行的一項回顧性研究發現50例胃癌根治術患者中，4例大網膜癌細胞沉積，1例大網膜淋巴結陽性，胃癌大網膜轉移率為10%，提示胃癌根治術應常規切除大網膜。筆者認為，該研究存在一定的局限性：1)該研究收集的患者例數少，大網膜轉移患者的術后病理分期研究中未說明，患者是否達到了根治切除，若未根治切除，大網膜切除只是單純的增加了患者的手術風險；2)4例有大網膜腫瘤沉積的患者，均在1年內發展為腹膜癌，大網膜切除是否帶來了生存獲益，缺乏保留大網膜的對照研究。

在支持保留大網膜的臨床研究與建議切除大網膜的臨床研究中，主要以支持保留大網膜的臨床研究居多。

4 進展期胃癌根治術中保留大網膜的臨床應用

4.1 保留大網膜的近期療效

既往的回顧性研究，無不例外地顯示保留大網膜的優勢。HONDA等[47]的一項回顧性研究顯示，對于pT2-4的進展期胃癌，其中不乏包括T4b的腫瘤，保留大網膜組(omentum-preserved group，OPG)手術時間更短、出血量更少(P<0.05)，雖然術后并發癥兩組無統計學差異，但OPG并發癥發生率低于切除大網膜組(omentum-resected group，ORG)。不同的是，一項關于cT3-4胃癌的多中心隊列研究[48]顯示，OPG術后并發癥卻明顯少于ORG，差異具有統計學意義(P<0.05)。其中OPGⅢ級及以上并發癥較ORG少，腹腔膿腫、粘連性腸梗阻的并發癥少于ORG；二者在手術時間方面無明顯差異。SAKIMURA等[49]的傾向性匹配評分研究顯示,OPG與ORG術后并發癥無明顯差異，造成這種結果的可能原因是術前判斷為cT3-4的胃癌患者術后病理為pT1-2,該部分患者占30%，這在一定程度上影響術后資料的判斷。最新的一項cT3-4胃癌的傾向性匹配評分研究[50]顯示，OPG具有術中出血量量更少，手術時間更短的優勢，兩組間術后并發癥的發病率無明顯差異。提示大網膜切除比大網膜保留要求更高，解剖范圍廣，手術時間、出血風險高；特別是超重患者大網膜體積較大更難以操作，微創手術時操作笨重的大網膜更具有挑戰性；而保留大網膜可以克服大網膜切除的技術困難，減少術后并發癥。

在這些研究中，一致性的結論是保留大網膜的進展期胃癌根治術出血量更少，在術后并發癥、手術時間方面各研究結果略有不同，但均表現為保留大網膜手術組的術后并發癥、出血量少于或不劣于大網膜切除手術組。造成這種結果的原因可能是在手術方式中，開放性與腹腔鏡手術所占比例不同。由于腹腔鏡手術大網膜的切除比開放性手術技術難度大，所需時間要更長；腔鏡手術的微創優勢，術后并發癥可能會更少。為了消除手術方式帶來的偏移，KIM等[51]在腹腔鏡進展期胃癌根治術中，比較大網膜部分切除和大網膜全切除的結果，該研究納入的患者均為pT2-3胃癌，大網膜的部分切除是切除距胃網膜左、右血管弓4～5 cm處以內的大網膜，大網膜的保留是切除距胃網膜左右血管弓3 cm處以內的大網膜。研究結果顯示，大網膜部分切除組(POG)的手術時間明顯短于大網膜全切除術組(TOG),而對出血量和術后并發癥兩者之間的關系未作說明。該研究的局限之處在于只對pT2-3胃癌進行分析，得出的結論不能推廣至pT4胃癌患者。在顯示出腹腔鏡大網膜部分切除的優勢后，OLMI等[52]進一步研究了腹腔鏡胃癌根治術保留大網膜的安全性和可行性。保留大網膜的腹腔鏡胃癌根治術平均手術時間2.4 h，術后Ⅲ級及以上發病率7.9%，研究中138例腹腔鏡胃癌根治術患者中有38例早期胃癌患者，故無論是早期胃癌還是進展期胃癌，腹腔鏡保留大網膜的手術安全可行。

一項始于2011年4月的進展期胃癌保留大網膜的胃癌根治術的Ⅱ期隨機對照研究[53]，于2018年10月完成入組，該研究納入了251例組織學證實的cT2-4a,N0-2,M0的胃腺癌患者，短期結果已在近期公布；由于當時進展期胃癌的腹腔鏡根治手術的安全性和可行性缺乏多中心的隨機對照研究，為了消除手術方式帶來的偏移，所有進展期胃癌患者均采用開放手術的方式。近期MURAKAMI等[40]的研究結果顯示OPG手術時間明顯更短(平均減少20 min)，出血量更少(平均減少50 mL)，該隨機對照研究的假設是保留大網膜可以降低手術風險，但兩組總體并發癥發病率相似，未達到預期的結果。

4.2 保留大網膜的遠期療效

在進展期胃癌中，保留大網膜的胃癌根治術的長期預后不劣于大網膜切除的胃癌根治術。HONDA等[47]認為，OPG與ORG兩者在3年無復發生存率、5年總體生存率上無明顯差別；另外，研究者還將病理為pT3、pT4的兩類胃癌患者分別進行COX回歸分析，結果pT3、pT4胃癌分別在OPG與ORG預后生存方面均無明顯差異(P<0.05)。兩組主要的復發部位均為腹膜，其次為肝臟，可見大網膜切除并不能降低腹膜轉移的發生率。RI等[48]通過傾向性匹配評分后，每組收集了263例進展期胃癌患者，在總體生存率、腫瘤復發方面亦無明顯差異。相比較文獻[47]，該研究納入的樣本量更大，經過傾向性匹配評分后結果更具有說服力。最近兩項保留大網膜的研究也得出了相同得結論，其中一項研究中OPG 5年無復發生存率為73.8%，高于ORG的66.1%，但差異無統計學意義[50];另一項研究[49]認為，當胃癌細胞在大網膜上種植轉移時，就不會僅局限于胃、胃周圍淋巴結、大網膜，而是會擴散到無法切除的臟器上。OMEGA實驗結果支持這一理論[41]。

上述關于保留大網膜的研究中，每項基本包含腔鏡和開放兩種術式，KIM等[51]首次進行進展期胃癌腹腔鏡大網膜部分切除的胃癌根治手術，收集pT2-3的進展期胃癌患者，未包括pT4胃癌，在無復發生存率、腫瘤復發率方面無明顯差異。該作者認為，對于無漿膜侵犯的進展期胃癌腹腔鏡胃切除術，大網膜部分切除可能是一種安全的手術方式，與早期胃癌的研究相似。隨后，OLMI等[52]發布了進展期胃癌保留大網膜的腹腔鏡胃癌根治術的研究結果，該研究未對保留大網膜的根治術與切除大網膜的根治術進行分組，來比較二者的總體生存率、無復發生存率。然而在以大網膜有無切除為自變量時，COX回歸分析顯示保留大網膜胃癌患者的復發率低于大網膜切除的患者，差異具有統計學意義(P=0.002)。關于進展期胃癌腹腔鏡保留大網膜與切除大網膜對比的回顧性研究及隨機對照研究尚未見報道。

5 展望

近幾年在進展期胃癌根治術保留大網膜的研究中，雖然各項研究在手術時間、出血量、術后并發癥、5年總體生存率、3年無復發生存率、腫瘤復發等方面存在差異，但總的趨勢是，各項研究保留大網膜的進展期胃癌根治術的近期結果和長期生存均不劣于大網膜切除術。關于進展期胃癌保留大網膜的根治術Ⅱ期臨床隨機對照研究于2018年10完成入組，短期結果已于2021年1月公布[40]，相信長期生存分析結果不久將公布。該Ⅱ期隨機對照研究手術方式均為開放手術，關于腹腔鏡進展期胃癌保留大網膜根治性手術的優劣性仍需要大量回顧性研究和隨機對照研究來驗證。目前，日本正在進行有關于進展期胃癌患者保留大網膜的隨機對照Ⅲ期臨床研究[54](JCOG1711實驗)。該研究的主要終點是無復發生存率，次要終點是總體生存率、術中出血量、手術時間和不良時間；納入標準為cT3-4,N0-3,M0可行胃癌根治術的腺癌患者。計劃納入1050例患者，預計6.5年內完成患者招募，招募完成后隨訪3年。相信在不久的將來，該研究的預期結果可能會確認進展期胃癌根治術保留大網膜為新的指南。