老年慢性阻塞性肺疾病與維生素D缺乏相關性的研究進展

雷小紅,孫琳林,趙子鋅,劉 玲，劉海英

(1.牡丹江醫學院；2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院，黑龍江 牡丹江 157011)

隨著人口老齡化問題愈發嚴重，老年慢性疾病由于其高發病率、高死亡率，高負擔性、低治愈率等特點，逐漸受到人們高度重視，慢性阻塞性肺疾病就是其中之一。目前，COPD排名世界第四大死亡原因，預計到2020年將上升到第三大死亡原因[1]，被世界衛生組織認定為嚴重威脅公眾健康的重大疾病之一。與其相似的是，維生素D缺乏也是全球公認的健康問題[2]。慢性阻塞性肺疾病是由于長期明顯暴露于吸煙、空氣污染等大量有毒顆?；驓怏w，引起的氣道炎癥、肺泡異常，繼而出現持續性的呼吸道癥狀和氣流受限的一種常見的、可以預防及治療的疾病[1]。目前國內外的研究發現老年COPD患者常伴發有維生素D的缺乏，并且維生素D水平的降低與1秒內用力呼氣量(FEV1)減少和FEV1 /FVC下降有著潛在的關系。

1 維生素D的生物學作用

維生素D主要來源于皮膚合成以及食物中攝取，是人體生長發育必不可少的微量元素之一。其生物學作用主要為調節鈣磷代謝，維持血液中鈣磷平衡，并促進成骨等經典作用。然而，機體許多免疫細胞和結構細胞同樣也表達1-α-羥化酶，可在局部合成1，25(OH)2D，參與維持局部穩態作用[3]。近幾年相關研究發現維生素D在調節免疫、控制感染、改善氣道重塑、降低慢性疾病的發病率(如慢性肺部疾病、腫瘤、自身免疫性疾病、糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病)等方面同樣也發揮重要作用[4]。

2 維生素D缺乏及病因

常用于反映機體維生素D營養狀況的金指標是25維生素D[25(OH)D]，因為它是維生素D在體內存在的主要形式，半衰期長，且較為穩定，不易受甲狀旁腺素、血鈣、血磷等影響[5]。美國內分泌學會認為血清中25(OH)D水平低于20 ng/mL(50 nmol/L)為維生素D缺乏(Vitamin D deficiency,VDD)，當維生素D濃度在21～29 ng/mL(52.5～72.5 nmol/L)之間為維生素D含量不足[3]。陽光照射和飲食攝入不足是導致VDD的主要因素。此外，早產、皮膚色素沉著、肥胖、吸收不良、糖皮質激素的使用、吸煙、高齡及體力活動減少等也可導致維生素D缺乏[3]。

3 老年COPD患者伴發VDD的危險因素

COPD的確切病因尚不清楚，可能是多種環境因素與機體自身長期相互作用的結果。VDD的病因大部分同樣也是COPD的危險因素，比如：吸煙、高齡、早產等。老年患者由于其自身生理特點的特殊性，且常具有多病共存的特點，易導致維生素D的缺乏。胃腸道功能下降和肝腎功能受損導致維生素 D 攝入量及合成的減少。老年 COPD患者肺功能的下降導致其活動耐力下降，戶外活動的時間較同齡正常人來說相對減少。此外，皮膚老化導致有效陽光照射不足，肥胖和肌肉的消耗引起維生素 D 儲備能力下降[6],以及老年 COPD 患者長期使用多種藥物，比如糖皮質激素等，使維生素D分解代謝增加，進一步導致維生素D缺乏。這些因素往往加劇老年COPD患者維生素D缺乏，導致維生素D缺乏與疾病嚴重程度的惡性循環。

4 維生素D 缺乏在COPD發病的作用

4.1 維生素D缺乏對COPD肺功能的影響維生素D缺乏最常見的并發癥就是骨質疏松，Evgeni Mekov[7]等人通過對152名COPD住院患者關于維生素D缺乏的研究發現，低水平維生素D與COPD 患者骨密度降低有關。丁炎[8]等人認為VDD導致的骨質疏松癥會引起脊柱后凸或椎、肋骨骨折，一方面可引起呼吸肌功能障礙和呼吸運動受限，導致FEV1、FVC下降。另一方面，患者因椎、肋骨骨折而引起胸、背部疼痛，呼吸活動減弱，導致肺通氣不足和痰阻塞，病情加重，肺功能惡化，COPD加重。近來，有研究發現肌無力在COPD中晚期是呼吸衰竭和死亡的一個獨立預測因素。在以往的研究中提出了基因組和非基因組機制來解釋維生素D對肌肉的有益作用，并提出了通過VDR介導的基因組機制，即VDR介導的促進肌肉增殖，主要是II型肌纖維蛋白的基因組機制。而最近國外關于維生素D狀況與COPD患者的肌力和生活質量相關：一項季節性前瞻性觀察研究發現對于上述基因組機制觀點沒有找到有利的證據，而認為非基因組機制似乎是一個更合適的解釋：活性形式的維生素D[1，25(OH)2D3]作用呼吸肌細胞膜上的鈣通道，使細胞內鈣離子量增加，從而改善呼吸肌收縮能力[9]。維生素D缺乏導致COPD患者細胞內鈣離子的減少，導致肌肉收縮無力，而COPD 患者肌肉功能障礙導致其運動能力下降出現維生素D缺乏，加劇COPD肌無力癥狀[10]，從而惡行循環，使得COPD進展加劇。

4.2 維生素D缺乏對COPD感染的影響一項關于高濃度維生素D輔助治療對于急性加重期COPD(AECOPD)患者血清中炎癥指標的影響的研究表明補充維生素D可加速慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)住院患者的炎癥消退[11]，但對于維生素D在AECOPD炎癥解決中的確切作用仍需要進一步的研究來確定。在基因表達上，抗菌肽受含維生素D反應元件(VDRE)啟動子的控制，脂多糖在活化的巨噬細胞中通過激活Toll樣受體(TLR)能刺激局部產生1，25(OH)2D，從而增強抗菌肽的表達[12]。維生素D缺乏使抗菌肽的合成減少，導致COPD感染加重。除此之外，研究表明，維生素D可下調轉錄因子NF-KB的表達，抑制炎癥介質IL-8、TNF-α、趨化因子等的生成和基質金屬蛋白酶釋放，從而抑制組蛋白乙?；?，而減輕肺部炎癥反應和肺組織破壞[13]。國內外多項回顧性研究及前瞻性研究從正反面均證明維生素D缺乏與呼吸道感染易感性增加有關[4,10]。隨 COPD 病情不斷加重，激動機體自身免疫系統，使肺部 CD4+和 CD8+細胞數量增加，這使得肺組織內的維生素D發揮其免疫作用，阻止COPD患者肺功能惡化的進程。但是，最近Martineau AR[14]等人的研究糾正了在ACOs和COPD患者補充維生素D可改善肺功能和生活質量的觀點，并提出維生素D充足也可能增加呼吸道感染和精神分裂癥的急性發作的風險的觀點。根據目前數據表明，大多數研究支持維生素D缺乏與COPD炎癥反應具有一定的相關性，但對于補充維生素D或維生素類似物是否有助于COPD炎癥的消退，減少疾病的急性加重的頻率仍存在一定的分歧，仍需以謹慎的態度進行下一步研究。

4.3 維生素D結合蛋白的基因多態性對老年人COPD發病機制的影響因為血液中99%的維生素D與維生素D結合蛋白(VDBP)結合，VDBP基因多態性與維生素D水平有關。換句話說，VDR和維生素D結合蛋白(VDBP)的基因缺陷可能導致維生素D缺乏。VDBP基因具有高度多態性,最常見的三個變體是Gc1F、Gc1S、GC2。這些變異可能對哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、肺結核、呼吸道合胞病毒(RSV)毛細支氣管炎和成人呼吸窘迫綜合征等肺部疾病有一定的影響。Youngmok Park[15]等人通過對175例來自韓國的慢性阻塞性肺疾病患者的GC多態性與維生素D3水平的關系的研究表明，在韓國COPD患者中，GC多態性和維生素D缺乏會影響疾病的多項臨床參數，包括FEV 1/FVC、6分鐘步行距離和肺氣腫指數。結果證實GC2變異是維生素D缺乏的危險因素之一，而基因型Gc1F，Gc1S是維生素D缺乏的保護因素。近期，芬蘭一項對COPD患者的痰液和血漿VDBP與肺功能的相關性以及其潛在的基因多態性相互作用的隨訪隊列研究，其結果表明GC1S/1S基因型個體中COPD吸煙者的基線痰VDBP表達升高，并預測隨訪氣道阻塞[16]。此外，VDR基因也有具有多態性，Nurdan Kokturk 等人認為VDR基因多態性與肺結核和RSV感染有關[3]。

4.4 維生素D缺乏對蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氣道重塑的影響吸煙是慢性阻塞性肺疾病最主要的病因，其主要發病機制為煙霧顆粒吸入肺組織引起的蛋白酶/抗蛋白酶失衡和氣道重塑。損傷肺組織的主要蛋白酶有中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)、基質金屬蛋白酶(MMP)、組織蛋白酶G、蛋白酶3等。NE和MMP可降解肺組織結構蛋白，破壞肺實質和肺泡間隔，并使肺泡巨噬細胞分泌TNF-α、IL-6和IL-8。有研究表明血清TNF-α濃度與氣道阻塞水平和COPD嚴重程度呈正相關，而維生素D3[1,25(OH)2D3]水平與血清TNF-α濃度、氣道阻塞水平和COPD嚴重程度呈負相關[17]。同時，TNF-α一方面增強中性粒細胞的細胞外基質分解作用，可誘導炎癥因子IL-8、IL-6合成和釋放增加；另一方面，TNF-α也可增加MMP釋放。印度尼西亞的一項相關研究表明：維生素D可以抑制MMP-9的產生，而缺乏維生素D可以導致MMP-9增加，從而導致肺實質的降解增多[18]。研究發現，維生素D可以通過抑制TNF-α和MMPS的表達，阻斷炎癥細胞與介質之間的擴增回路，抑制基質蛋白降解和氣道重構來保護肺功能[3]。宋穎芳[19]等人研究發現，在氣道平滑肌細胞的細胞周期中，維生素D可以通過阻止氣道平滑肌細胞從G1期至S期的轉換，進而抑制氣道平滑肌細胞的增殖。楊海華等人研究認為維生素D還可通過減少成纖維細胞增殖和膠原沉積，從而共同作用抑制氣道重構[20]。由此看出，當機體維生素D缺乏時，TNF-α、MMP活性明顯增高，纖維細增殖以及膠原沉積，導致肺實質破壞和氣道重塑，促進COPD發生發展，進而導致肺功能的惡化。

5 總結與展望

老年COPD患者普遍存在維生素D缺乏的問題。目前國內外研究研究結果表明，VDD可能與COPD密切相關，并且VDD被認為是COPD的危險因素之一。但目前對于維生素D與臨床各項炎癥指標、肺通氣功能的相關性，以及補充維生素D是否能夠延緩慢性阻塞性肺疾病進程的相關文獻較少，研究結論未見統一。因此，我們可以進一步探究COPD患者血清維生素D水平與血清鈣磷水平、血清炎癥指標、肺功能及動脈血氣的相關性及臨床意義或者通過給予維生素D或者鈣劑干預COPD患者，臨床觀察確定維生素D是否緩解COPD病情，延緩COPD進程，以提高臨床醫生對COPD患者維生素D缺乏的認識及重視，為其預防及治療提供實驗依據。