翼狀胬肉復發機制及非手術治療進展

陳碩然，李紅玉，安 寧，劉 潔，孫兆義

(1.牡丹江醫學院;2．牡丹江醫學院附屬紅旗醫院眼三科，黑龍江 牡丹江 157011)

翼狀胬肉是結膜組織的一種慢性炎癥增生性疾病，是常見的眼表疾病之一，好發于鼻側，表現為結膜下良性增生纖維結締組織和血管侵入角膜緣。翼狀胬肉的生長多會影響美觀，也會破壞淚膜而導致眼睛干澀，病變較大時則會限制眼球運動,遮蓋瞳孔時甚至導致失明。翼狀胬肉現多采用手術切除治療，但術后常常復發而進行再次手術，對患者造成一定的麻煩和損失，故減少翼狀胬肉的復發尤為重要。

1 復發機制

1.1 環境因素國內外研究調查顯示，翼狀胬肉的發生以及復發與環境密切相關，戶外工作的人群發病率相對較高。Mukharram等人[1]在2019年分析了當地5000余名翼狀胬肉患者中，認為居住在農村地區的人群翼狀胬肉患病率較高，這是由于農村人口多進行室外活動，接觸紫外線較多。紫外光(UVR)對眼表有慢性刺激作用，改變了角膜和結膜的正常生長過程[2]，且干燥、粉塵以及風沙等也會對翼狀胬肉產生一定影響。UVR誘導的角膜干細胞變性是翼狀胬肉侵襲角膜從而導致前彈力層徹底破壞和彈性變性的驅動力。Coroneo等人[3]提出并通過實驗證明，由于顳側沒有鼻緣的遮擋，紫外線入射光從顳側穿過前房并聚焦于鼻側的結膜及角膜緣上，也證明了翼狀胬肉好發于鼻側有紫外線因素的參與。

1.2 病毒感染目前多項研究表明,人類乳頭瘤病毒 (HPV)、單純皰疹病毒 (HSV)、Epstein-Barr病毒 (EBV)、巨細胞病毒 (CMV) 等均與翼狀胬肉相關，其中HPV關系最為密切。學者Di G調查了16項基于納入/排除標準的研究，發現HPV在翼狀胬肉中的平均發病率約為18.6%,但不同研究發病率有所差異，其原因可能與種族、地理因素等有關。翼狀胬肉的高復發率(切除后7年復發率為46%)也提示了可能是由于病毒的持續感染或潛伏病毒的重新激活所致[4]。

1.3 炎性因子白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)及白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)這些致炎細胞因子可以啟動血管形成，并參與細胞增殖、組織入侵以及炎癥反應Zidi S等人[5]通過研究發現IL-6等在翼狀胬肉的炎癥區表達明顯，且在誘導炎癥和抗凋亡中存在潛在作用，從而增強了組織損傷和細胞過度增殖。有研究學者[6]以免疫組織化學法于翼狀胬肉及胬肉旁結膜組織上皮中檢出腫瘤壞死因子-α(TNF-α)明顯存在高表達，這些均表明翼狀胬肉的發展及復發與這些炎性細胞因子存在相關性。

1.4 生長因子許多生長因子已被研究學者證明在原發及復發性翼狀胬肉中存在過量表達，如轉化生長因子-β(TGF-β)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、神經生長因子(NGF)、血管內皮細胞生長因子 (VEGF)、胰島素生長因子(IGF)等。其中TGF-β被認為是組織侵襲和轉移的有效調節因子0，Shayegan等人[7]發現了TGF-β在翼狀胬肉組織中表達過量。VEGF是目前應用靶點治療(抗VEGF)較成熟的一種促新生血管生成因子，抗VEGF治療自2001年被提出后一直被廣泛研究報道，研究證明VEGF在在翼狀胬肉上皮細胞中表達明顯[8]?？梢姳姸嗌L因子與翼狀胬肉疾病的發展復發關系密切。

2 藥物治療

2.1 術中藥物的使用(1)絲裂霉素C：翼狀胬肉是一種復發率很高的疾病，因此研究出有效安全且顯著降低復發率的藥物是臨床面臨的重要課題。絲裂霉素C(MMC)是是一種抗代謝類抗腫瘤藥物，是目前降低術后復發率最有效的藥物之一，具有通過還原酶活化影響細胞周期活動的作用，阻斷胬肉蛋白質和DNA，且由于其分子量大難吸收，不能進入體液循環中，因此不良反應較少[9]。有研究[10]得出，術中放于結膜下MMC棉片持續3～5 min，濃度為(0.002%到0.04%)，翼狀胬肉復發率明顯降低，其中0.02%(0.2 mg/mL)的MMC作用于翼狀胬肉細胞3 min效果最好[11]。(2)氟脲嘧啶:臨床還常用5-氟脲嘧啶藥物，它屬于一種纖維組織抑制劑藥物，可通過干擾堿基合成來對增生細胞產生毒性以治療翼狀胬肉，但其在預防翼狀胬肉復發方面弱于 MMC[12]。(3)糖皮質激素:糖皮質激素類藥物可提高機體抗炎能力，有利于降低血管及細胞的炎癥反應，同時對成纖維細胞增生于肉芽組織生成產生抑制作用，有利于降低粘連和瘢痕形成的風險。其中曲安奈德屬于目前臨床上廣泛應用于翼狀胬肉的糖皮質激素類藥物之一，抗炎以及抗血管形成效果明顯，作用強而持久，能有效提高臨床治療效果。但其單用復發率較高，臨床多與其他藥物如MMC合用，聯合作用效果較好，副作用和并發癥少，具有較高的安全性[13]。

2.2 術后藥物的使用(1)非甾體消炎藥：普拉洛芬及雙氯芬酸鈉眼藥水在臨床常規術后使用，普拉洛芬不良反應較少，癥狀也輕微，研究發現普拉洛芬滴眼液在術后治療方面可替代糖皮質激素，降低復發率[14-15]，其機制主要是通過抑制環氧化酶活性，從而起到抗炎及抗細胞增殖的作用。(2)抗VEGF藥：抗VEGF藥物主要通過抑制新生血管形成來降低翼狀胬肉的發展及復發，有研究表示翼狀胬肉組織相較正常結膜中VEGF水平高，且使用抗VEGF藥物能夠達到良好的治療效果。常見藥物包括貝伐單抗(Avastin)、雷珠單抗等，賀珽[14]等人將Avastin滴眼液局部用于胬肉術后患者，顯示了確切的治療效果且0.5 mg/mL濃度治療效果最好，無明顯不良反應，與藥代動力學試驗結果一致。

3 纖維蛋白膠

纖維蛋白膠(FG)主要由人血漿中的纖維蛋白原成分制備而成，可作為一種新型的胬肉手術中固定植片(如自體結膜或羊膜)的方法。研究表明[15]，與臨床中傳統的尼龍縫線10-0固定植片相比，纖維蛋白膠的使用具有降低翼狀胬肉復發率、減少炎癥反應、縮短手術時間及改善術后舒適度等優點[16]。但需要注意的是，翼狀胬肉伴移植的手術常常有并發癥存在，如植片裂開、回縮以及肉芽腫形成。Romano[17]等人通過meta分析證明了纖維蛋白膠減少復發以及縮短手術時間的作用，但也發現其并發癥的發生率較傳統組高(低確定性證據)。

4 角膜繃帶鏡

角膜繃帶鏡屬于一種軟性隱形眼鏡，成分為硅水凝膠，可覆蓋于暴露角膜且具有高透氧性而在許多眼科疾病中佩戴使用，因其保護角膜就像術后繃帶一樣而得名繃帶鏡。齊巧云[18]等人研究得出，佩戴角膜繃帶鏡患者的眼部刺激癥狀、眼部疼痛癥狀、角膜上皮愈合情況以及完全愈合時間均優于普通手術患者，證實了繃帶鏡有效保護角膜愈合的功能。還有研究發現，纖維蛋白膠聯合角膜繃帶鏡應用于復發性翼狀胬肉中相較普通包扎組恢復效果顯著，這更證明了繃帶鏡對角膜的良好治療作用。對翼狀胬肉患者來說有良好的預后，減少疾病復發率，提高生活質量。

5 小結

翼狀胬肉為眼科常見疾病,易復發且機制比較復雜，對于翼狀胬肉的預防和治療難度較大。綜上所述，由于翼狀胬肉的特性，總結其復發機制及通過治療減少術后復發在臨床工作中至關重要，所以對于不同的翼狀胬肉患者,應詳細詢問病史,明確其可能復發因素，予以個性化措施干預。