一例系統性紅斑狼瘡伴中樞神經系統曲霉病的病例報道及文獻分析

侯凱旋，何 娟，張健鑫，王莉莉，周盛會，卞曉嵐*

(1.河南大學淮河醫院藥學部，河南開封 475000；2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科，上海 200025；3.內蒙古自治區興安盟人民醫院藥劑科，內蒙古自治區烏蘭浩特 137400；4.江蘇省無錫市新吳區新瑞醫院藥劑科，江蘇無錫 214000；5.甘肅省白銀市中心醫院藥劑科，甘肅白銀 730913)

曲霉菌是免疫缺陷患者發生致命感染的重要病原菌。侵襲性曲霉病(invasive aspergillosis, IA)是曲霉菌感染中的一種重要類型，而中樞神經系統曲霉病(aspergillosis of central nervous system,CNS-A)是IA中罕見而致命的類型，感染源常來自于肺部病灶的血源性播散或副鼻竇感染的直接蔓延，臨床表現包括頭痛、視力障礙、復視、偏癱、發熱和癲[1]。系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種自身免疫系統疾病[2]。有研究表明，約1.1%～1.6%的SLE患者伴有侵襲性真菌感染，其中尚未有SLE合并CNS-A的個案報道[3-4]。本文通過1例SLE伴CNS-A的病例報道，來探討免疫功能低下患者CNS-A的藥物治療方案的選擇及優化。

1 病例資料

患者，女，59歲，身高158 cm，體重57 kg。因“發熱7 d，抽搐2 d”入院?；颊?019-05-24出現發熱，體溫37.5 ℃，自行口服非甾體類抗炎藥無明顯好轉。2019-05-27于外院就診，查血常規示白細胞計數(WBC)、中性粒細胞占比(N)均較高，具體不詳。胸部CT未見明顯肺部滲出，考慮為上呼吸道感染，患者既往診斷為SLE，給予頭孢西丁2.0 g，ivgtt，bid，地塞米松5 mg，iv，qd治療，病情無明顯好轉。2019-05-29患者仍有發熱，體溫39.5 ℃，無畏寒、寒戰等情況，間斷出現答非所問，胡言亂語，為進一步治療，當日轉院至上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院急診搶救室，初步考慮SLE合并感染，給予去甲萬古霉素0.8 g，ivgtt，q12 h+美羅培南1.0 g，ivgtt，q8 h+氟康唑200 mg，ivgtt，qd聯合抗感染，丙種球蛋白20 g，ivgtt，qd增強免疫，完善腰椎穿刺等相關檢查，患者病情未改善，體溫無明顯下降。2019-05-30患者出現意識障礙、全身持續抽搐，請神經內科急會診，建議氣管插管，予苯妥英鈉抗癲治療。經治療，患者未再抽搐，體溫降至37.6 ℃，為加強監護，于2019-06-01收入急診重癥監護病房(emergency intensive care unit,EICU)。查體：患者神志不清，查體不配合，無應答；聽診雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干、濕性啰音；雙下肢無浮腫，生理反射存在，病理反射陽性，其他檢查無異常?；颊呒韧鞔_診斷為SLE、狼瘡腎病，長期規律口服潑尼松10 mg，qd。輔助檢查：C-反應蛋白(CRP)39 mg/L，WBC 13.8×109/L，N 0.961，白蛋白24 g/L，肌酐55 μmol/L，降鈣素原(PCT)6.13 ng/ml；頭顱CT平掃：雙側額葉白質內腔隙灶可能，輕度腦白質變性；胸部X線：兩肺紋理模糊稍粗，右肺透亮度減低，右肺滲出影可能，心影增大，主動脈迂曲鈣化，左側膈肌抬高。

2 診療經過

患者于急診搶救室行腰椎穿刺術，測得腦脊液壓力為22 cm H2O，腦蛋白增高，伴發抽搐，考慮顱內感染，給予抗感染治療；入EICU治療第3天(d 3)，完善腦脊液常規生化檢查及細菌、真菌培養、結核涂片等檢查，并進行基因測序。結核涂片未發現抗酸桿菌，未培養到細菌或真菌，腦脊液生化檢查提示腦脊液中蛋白明顯升高，明確顱內感染，調整抗感染方案。臨床藥師建議增加氟康唑劑量，醫師予以采納。治療d 6，患者最高體溫38.3 ℃，G試驗結果陽性，請風濕免疫科會診，建議將氟康唑更換為卡泊芬凈；治療d 9，腦脊液基因測序結果回報：灰綠曲霉，醫師和藥師討論后決定調整抗真菌方案為伏立康唑，胃管內注入；治療d 24，第二次腦脊液基因測序結果回報未見真菌，依據患者臨床癥狀，繼續抗真菌治療。該患者住EICU期間的重要臨床信息和治療時間軸見圖1。

圖1 患者在急診重癥監護病房期間的重要臨床信息及治療時間軸Tmax：最高體溫；HR：心率；RR：呼吸頻率；WBC：白細胞計數；N：中性粒細胞占比；CRP：C-反應蛋白；PCT：降鈣素原；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板；ALB：白蛋白；ALT：丙氨酸轉氨酶；AST：天冬氨酸轉氨酶；Lac：乳酸；TB：總膽紅素；DB：直接膽紅素；SCr：血清肌酐；AKP：堿性磷酸酶；γ-GT：γ-谷氨酰轉移酶

3 討 論

3.1 IA的危險因素 IA是一種免疫相關的疾病，常發生在合并免疫抑制相關疾病的患者中，如血液系統惡性腫瘤、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、實體器官移植、SLE和類風濕性關節炎等，其他危險因素還包括老年(≥65歲)、體重減輕、糖尿病[5]、細菌性肺炎、念珠菌定植、胸外科手術、入住ICU(機械通氣≥48 h、氣管插管/氣管切開、留置血管內導管或尿管)，長期使用藥物(糖皮質激素、免疫抑制劑和多種廣譜抗菌藥物)[6]。該患者至少存在4個IA的危險因素：SLE、入住ICU、長期使用糖皮質激素和多種廣譜抗菌藥物，且這些危險因素無法終止。其中糖皮質激素是治療SLE的

基礎用藥，相關研究表明，糖皮質激素的劑量也是SLE患者發生侵襲性真菌感染以及預后的危險因素[3]；患者病情危重，需要入住ICU和采用多種抗菌藥物治療，多種危險因素的合并極大地增加了IA的患病風險。

3.2 CNS-A的診斷與治療 侵襲性曲霉病是醫療費用增加和住院時間延長的獨立危險因素，早期診斷和治療對于其臨床結局十分重要[7]。由于曲霉菌屬非特異性的癥狀和臨床表現，使得曲霉菌感染的診斷面臨著巨大的挑戰。CNS-A的診斷包括腦組織活檢、尸檢、鄰近腦組織的病理檢查、半乳甘露聚糖測定法(GM試驗)、腦脊液或組織培養以及CSF的二代測序分析[1]。CSF培養是簡單、有效的方法，還可以獲得相應的藥敏試驗結果，但是受到樣本和培養條件的限制，陽性率并不高。此外，培養出的真菌是定植菌還是致病菌的鑒別也是臨床面臨的難題。組織活檢因為是侵入性操作，臨床可行性并不高。GM試驗能夠早期診斷曲霉病，仍然是診斷血清和支氣管肺泡灌洗液中曲霉菌的高特異性和靈敏的工具。二代基因測序是診斷IA的一種新的方法，一項前瞻性的多中心研究結果表明，對于腦曲霉病的診斷，基因測序的敏感性可以達到80%[8]。本病例并未進行組織病理學檢查，也未獲得真菌培養結果，而是依靠腦脊液G試驗陽性以及腦脊液基因測序得出灰綠曲霉的結果，確診為腦曲霉菌感染，這說明了基因測序對于CNS-A診斷的重要性。

免疫功能低下患者CNS-A的治療策略包括手術治療、抗真菌藥物的使用和減少免疫抑制劑的種類或劑量。由于神經外科手術選擇有限，以及血腦屏障的存在限制了抗真菌藥物在腦內的分布，CNS-A的治療仍然面臨相當大的挑戰?？拐婢委熕幬锇ㄟ蝾?、兩性霉素B和棘白菌素類。兩性霉素B以前是曲霉菌感染治療的主要選擇，但是嚴重的腎毒性及較低的腦脊液濃度限制了其使用。大規模的隨機對照試驗數據表明，與兩性霉素B比較，伏立康唑用于治療免疫功能低下患者IA的療效更好，并具有腦脊液滲透性高和口服生物利用度高的優勢[9]，2016年美國傳染病學會(Infectious Diseases Society of America,IDSA)曲霉菌病診斷處理實踐指南建議CNS-A首選伏立康唑治療[10]。GUPTA等[11]報道了9例CNS-A患者的治療，均使用了伏立康唑或伏立康唑聯合手術治療，最終有8例患者存活，也說明了伏立康唑在CNS-A藥物治療中的有效性。本文病例在確診后及時給予了伏立康唑進行治療，治療d 24的第二次腦脊液高通量測序結果回報未發現曲霉菌，d 42的G試驗數值也大幅度下降，說明抗真菌治療是有效的?？拐婢委煼桨竷灮矫婵紤]患者同時使用萬古霉素，腎功能不全風險較大，而伏立康唑注射劑的輔料可能會導致腎功能損傷，同時因伏立康唑生物利用度較高，故選用胃管內注入伏立康唑，給予負荷劑量400 mg，q12 h，快速達到穩態濃度，維持劑量200 mg，胃管內注入，q12 h。

此外，對于不能耐受伏立康唑或使用后無效的患者，也可采用兩性霉素B脂質體(L-AmB)治療。有文獻報道了3例煙曲霉引起的中樞神經系統感染(2例為耐唑類煙曲霉)，采用靜脈和腦室內L-AmB注射聯合治療，3例患者均存活，表明腦室內L-AmB聯合靜脈治療在難治性CNS-A中的有效性[12]。還有一些臨床前研究提示，多烯類或吡咯類與棘白菌素聯合用藥可發揮相加或協同作用，然而不同的試驗設計以及臨床前結果與體外藥敏之間的矛盾，導致這些聯合用藥尚不能在臨床廣泛使用[10]。

3.3 CNS-A的療程 對于免疫功能低下的CNS-A患者，決定何時停藥是另一個難題。IDSA曲霉菌病診斷處理實踐指南建議，侵襲性肺曲霉病的抗真菌治療療程至少需要6～12周[10]，對于CNS-A患者的療程并沒有具體推薦，相關文獻中免疫功能低下CNS-A患者抗真菌治療療程均較長。TSITSOPOULOS等[13]報道1例女性肝移植患者伴有中樞神經系統煙曲霉感染，口服伏立康唑200 mg，q12 h治療，療程6個月。KIM等[14]報道了1例55歲女性肝移植患者，術后25 d診斷為侵襲性肺曲霉和腦曲霉感染，每日靜滴伏立康唑8 mg/kg，同時降低他克莫司劑量，停用霉酚酸酯。2個月后改為口服伏立康唑200 mg，q12 h，6個月后腦內多發性膿腫和肺部病變明顯縮小，18個月后患者癥狀消失，影像學檢查病灶完全消失。PATEL等[15]報道了1例男性肝移植術后患者腦組織活檢病理檢查提示黃曲霉，接受伏立康唑250 mg，q12 h聯合米卡芬凈100 mg/d靜脈治療，2個月后改為口服伏立康唑350 mg，q12 h單藥治療，治療20個月后停用伏立康唑。還有文獻報道CMS-A患者采用伏立康唑治療22個月，更有患者在隨訪25個月后，伏立康唑治療仍未結束[11]。

因顱內感染預后極差，尤其是伴有SLE等免疫功能受損的患者，CNS-A的抗真菌治療需要更長時間。治療時間很大程度上取決于患者免疫抑制程度和病情改善情況，患者的臨床癥狀完全消失，CSF生化檢查正常，CSF培養陰性，GM試驗轉陰以及影像學檢查病變完全改善后才考慮停藥。本文報道的病例進行了2個月的伏立康唑抗曲霉菌治療，因患者免疫力低下，且伴隨多重耐藥細菌和真菌混合感染，最終患者死亡。

3.4 伏立康唑的治療藥物監測 由于伏立康唑在成人體內藥動學特征為非線性，隨著給藥劑量的增加，其血藥濃度會顯著升高，從而增加藥品不良反應(ADRs)的發生率，常見的ADRs有胃腸道反應、Q-T間期延長、視覺障礙、肝毒性和神經毒性，研究表明肝毒性的發生風險與伏立康唑的濃度較高有關[16]。使用伏立康唑治療CNS-A時，還有導致嚴重出血性膀胱炎的報道[17]。所以在臨床使用伏立康唑時需要進行治療藥物監測(therapeutic drug monitoring,TDM)，以保證最佳的治療效果和最少的ADRs。中國藥理學會制訂的相關指南推薦伏立康唑的谷濃度維持在0.5～5.0 mg/L[18]，歐洲相關指南推薦谷濃度為1.0～5.5 mg/L[19]。健康受試者給予伏立康唑負荷劑量后，24 h內藥物濃度接近于穩態，若未給予負荷劑量，給藥后約6 d達到穩態濃度，所以為了盡快達到穩態，伏立康唑應給予負荷劑量，并在給藥后第2～5天測定血藥谷濃度[19]。另一方面，伏立康唑主要經細胞色素(CYP)P450 2C19代謝，其本身也是CYP3A4的強抑制劑，故會發生較多有臨床意義的藥物相互作用，從而影響伏立康唑治療的有效性和安全性，故建議進行伏立康唑的藥物基因組學研究，尤其是腦曲霉病患者中伏立康唑的藥物基因組學研究，避免延遲CNS-A患者的有效治療[20]。本文中報道的病例未進行血藥濃度監測，也未發生明顯的ADRs，這可能與患者無主訴以及使用鎮靜鎮痛藥物有關。

4 小 結

免疫功能低下患者是發生CNS-A的高危人群，尤其在合并多種危險因素時更需要警惕。當懷疑曲霉菌感染時，通過臨床癥狀、相關培養結果、組織病理學檢查、GM試驗以及二代基因測序等結果聯合進行診斷。伏立康唑是治療CNS-A的首選藥物，特殊情況下也可以選用L-AmB并聯合棘白菌素類進行治療。采用伏立康唑治療時，需要結合TDM和藥物基因組學結果，進行個體化和精細化的藥物治療。CNS-A的抗真菌治療療程通常較長，需要相關病原學檢查、CSF培養、GM試驗和影像學等提示痊愈后才考慮停藥。