腎病綜合征患兒他克莫司血藥濃度監測結果分析與臨床效果評價

李玉柳，劉玉潔，張書鋒，曹廣海，魏 磊，劉鈞菲，劉翠華

(鄭州大學附屬兒童醫院，河南省兒童醫院，鄭州兒童醫院腎臟風濕免疫科，鄭州 450018)

腎病綜合征(nephrotic syndrome)是兒科常見腎臟疾病之一，是由各種原因引起的腎小球濾過膜對血漿蛋白通透性增高，大量血漿蛋白自尿中丟失而導致的一組臨床綜合征，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和水腫為主要臨床特點。糖皮質激素是治療腎病綜合征的首選藥物，但對激素耐藥、頻繁復發、激素依賴的腎病綜合征患兒常需加用免疫抑制劑治療。他克莫司是一種強效的免疫抑制劑，已逐步成為兒童腎病綜合征首選的免疫抑制劑，但存在生物利用度個體差異較大、治療窗窄的問題，故臨床中需定期監測血藥濃度。本研究通過分析本院近年來原發性腎病綜合征應用他克莫司患兒的血藥濃度監測情況及臨床效果，為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取本院2018年1月～2020年7月收治并應用他克莫司的原發性腎病綜合征患兒52例作為研究對象?；純旱脑\斷均符合中華醫學會兒科學分會腎臟病學組制定的腎病綜合征的診斷標準[1]。納入標準：臨床資料完整且確診為原發性腎病綜合征的患兒。排除標準：紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝病毒相關性腎炎、遺傳性腎臟疾病等繼發性腎病患兒。

1.2 研究方法

回顧性分析52例患兒的病歷資料，記錄年齡、性別、體重、他克莫司服藥劑量及藥物調整情況、血藥濃度及其取樣時間、聯用藥物，行腎穿刺活檢術者記錄病理類型。定期門診隨訪觀察記錄應用他克莫司治療前及治療后4和8周的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、尿素、肌酐、總膽固醇、甘油三酯指標變化。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料比較

52例患兒中，男性患兒36例、女性患兒16例；最小年齡為3歲，最大年齡為12歲，平均年齡(5.3±4.15)歲；激素依賴型腎病綜合征38例，激素耐藥型腎病綜合征14例；單純型腎病綜合征34例，腎炎型腎病綜合征18例；其中7例行腎臟病理檢查，5例為微小病變，1例為系膜增生性腎小球腎炎，1例為局灶節段性腎小球硬化。52例患兒在研究期間均口服醋酸潑尼松片(華中藥業股份有限公司，國藥準字H42021526，5 mg)聯合他克莫司膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20094027，0.5 mg)治療，同期未應用其他免疫抑制劑。

2.2 首次血藥濃度監測結果

52例患兒首次監測他克莫司的血藥濃度谷濃度時，在合適的血藥濃度范圍(5～10 μg/L)內的患兒有22例(42.3%)，低于有效血藥濃度(<5 μg/L)的患兒有22例(42.3%)，高于有效血藥濃度(>10 μg/L)的患兒有8例(15.3%)。

2.3 調整他克莫司用藥劑量后血藥濃度情況

對于不符合目標血藥濃度的病例，臨床根據患兒實際情況采取了不同劑量調整方案，再次監測血藥濃度。他克莫司血藥濃度低于有效濃度的22例病例中，10例(45.5%)患兒未調整他克莫司用藥劑量，再次監測血藥濃度時仍偏低；4例(18.2%)患兒未調整劑量，再次監測時血藥濃度達到合適的血藥濃度范圍；3例(13.6%)患兒增加0.025 mg/kg的他克莫司劑量，再次監測血藥濃度時達到合適范圍；1例(4.5%)患兒增加 0.05 mg/kg的他克莫司劑量，再次監測血藥濃度時達到合適范圍(見表1)。他克莫司血藥濃度高于有效濃度的8例病例中，2例(25.0%)患兒未調整他克莫司用藥劑量，再次監測血藥濃度時仍偏高；3例(37.5%)患兒未調整他克莫司用藥劑量，再次監測時血藥濃度達到合適的血藥濃度范圍；1例患兒未調整他克莫司劑量，再次監測血藥濃度低于正常；2例(25.0%)患兒減少0.025 mg/kg的他克莫司劑量，再次監測血藥濃度時低于正常范圍(見表2)。

表1 首次監測血藥濃度<5 μg/L組調整給藥方案后血藥濃度分布情況 n(%)

表2 首次監測血藥濃度>10 μg/L組調整給藥方案后血藥濃度分布情況 n(%)

2.4 患兒性別與血藥濃度的關系

采用Mann-WhitneyU檢驗對不同性別首次他克莫司血藥濃度進行分析，結果顯示，男性與女性患兒的他克莫司血藥濃度無統計學差異。見表3。

表3 患兒性別與首次測得他克莫司血藥濃度的關系

2.5 患兒年齡與他克莫司給藥劑量及血藥濃度的關系

按照年齡分期將患兒分為4組：幼兒期(<3歲)、學齡前期(3～5歲)、學齡期(6～9歲)、青春期(≥10歲)，采用單因素方差分析對不同年齡組首次他克莫司血藥濃度進行分析(見表4)，結果顯示不同年齡組間他克莫司的血藥濃度無統計學差異。采用Kruskal-WallisH檢驗對不同年齡組首次他克莫司給藥劑量進行分析，結果顯示與幼兒期相比，青春期兒童給藥劑量減少，具有統計學差異(P<0.05)。

表4 不同年齡組首次他克莫司給藥劑量及血藥濃度

2.6 臨床療效

52例患兒經激素聯合他克莫司治療4和8周，血液及尿液生化指標均改善。其中治療后4和8周，24 h 尿蛋白定量、總膽固醇水平低于治療前，血清白蛋白水平高于治療前，具有統計學差異(P<0.05)；治療后8周，24 h尿蛋白定量、總膽固醇水平低于治療后4周，血清白蛋白水平高于治療后4周，具有統計學差異(P<0.05)。見表5。

表5 他克莫司治療前后實驗室指標變化

3 討論

他克莫司是一種新型的強效免疫抑制劑。與環孢素相比，他克莫司具有更強的免疫抑制效應[2]，且不良反應更少，因而近年來越來越多地應用于臨床[3]。但他克莫司生物利用度個體差異較大，治療窗窄，在臨床應用過程中需定期監測血藥濃度。研究表明[4]，CYP3A5的基因多態性是引起個體對他克莫司治療效果及不良反應不同的主要原因之一，因而治療上需注意定期監測血藥濃度，制定個體化用藥方案。

本研究發現，大部分腎病綜合征患兒首次監測他克莫司血藥濃度時未達安全有效范圍。當血藥濃度偏低時，18.2%的患兒雖未調整他克莫司用藥劑量，再次監測時血藥濃度達到合適的血藥濃度范圍，這部分患兒多應用了五酯膠囊等能夠增加血藥濃度的藥物；當他克莫司血藥濃度偏高時，37.5%的患兒未調整他克莫司用藥劑量，但再次監測時血藥濃度達到合適的血藥濃度范圍；25.0%的患兒減少0.025 mg/kg的他克莫司劑量，再次監測血藥濃度時低于正常范圍。提示當他克莫司首次監測血藥濃度低于有效濃度時，可先觀察疾病轉歸。若疾病好轉，可不增加他克莫司劑量，若疾病控制不佳，可聯合應用五酯膠囊等能夠增加血藥濃度的藥物，達到合適血藥濃度的同時亦能降低藥物的不良反應及減輕患者的經濟負擔。當首次血藥濃度高于有效濃度時，若患者病情好轉且無藥物不良反應，可先不急于調整藥物劑量，注意監測他克莫司血藥濃度；若再次監測時血藥濃度下降，可繼續應用原有劑量。

本研究顯示，男性和女性患兒的首次他克莫司血藥濃度無統計學差異。但朱旭等[5]的研究發現，女性的標準化血藥濃度低于男性，分析2項研究結果差異可能與研究對象年齡分布及樣本量不同有關。腎病綜合征患兒中，不同年齡組間首次他克莫司的血藥濃度無統計學差異，但與幼兒期相比，青春期兒童給藥劑量減少。即在相同的給藥劑量下，幼兒期兒童的血藥濃度偏低，說明年齡可能是影響他克莫司血藥濃度的一個影響因素。近年來，臨床發現CYP3A5酶是他克莫司藥物代謝的關鍵酶[6]，研究發現其在兒童期表達水平高于成人，導致藥物代謝速率高于成人，這可能是兒童期他克莫司給藥劑量大于成人的原因之一[7]。提示在臨床工作中，對于幼兒期兒童可以適當增加他克莫司藥物劑量以達到理想的血藥濃度。

他克莫司是一種鈣調神經磷酸酶抑制劑，可抑制特異性T輔助細胞及B細胞生成和抗體形成，抑制白介素-2介導的T淋巴細胞增生[8-9]，并阻止已聚集的淋巴細胞對其他炎癥細胞的吸引，最終達成免疫抑制，起到治療腎小球疾病的目的。本研究結果顯示52例患兒中，激素依賴型腎病綜合征38例，激素耐藥型腎病綜合征14例，應用他克莫司后4周尿蛋白減少，血清白蛋白上升，血脂下降。提示他克莫司是治療兒童難治性腎病綜合征的有效藥物，且短期內起效迅速。

綜上所述，他克莫司治療腎病綜合征起效迅速，臨床療效良好，安全性較高，具有臨床推廣的價值。同時，在臨床應用過程中需注意監測血藥濃度，根據血藥濃度調整治療方案[10]。