阿法替尼不良反應文獻分析

付子儀，謝婷婷（解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 100853）

中國癌癥統計數據顯示，2015年肺癌發病及死亡總數分別為73.33萬例和61.02萬例，居全國癌癥發病率及死亡率的首位[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者約占肺癌患者的80% ～ 85%。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性晚期NSCLC患者一線治療的多個隨機對照研究顯示，吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼對比化療均可顯著改善患者的無進展生存期，且3級及以上不良反應發生率顯著低于化療。LUX-lung7研究顯示阿法替尼療效優于第一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），奠定了第二代TKI阿法替尼在EGFR突變晚期NSCLC一線治療中的地位?；贚UX-lung2、3、6合并分析阿法替尼治療少見突變的研究，阿法替尼還被FDA批準用于18 ～ 21外顯子少見位點（Leu861Gln、Gly719Ser、Gly719Ala、Gly719Cys、Ser768lle）突變患者的治療[2]。阿法替尼于2017年在中國獲批上市，隨著該藥在臨床中的應用，其不良反應（adverse drug reaction，ADR）被陸續報道。筆者通過對已公開發表的阿法替尼相關ADR報道進行回顧性分析，旨在探討其所致ADR的特點，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

中文以“阿法替尼”、“不良反應”、“副作用”等為關鍵詞檢索中國知網、萬方、維普數據庫；英文以“afatinib”、“adverse reaction”、“side effect”等為關鍵詞檢索PubMed、Embase數據庫，檢索時間為各數據庫建庫至2022年6月，收集阿法替尼相關ADR的案例報道，逐篇查閱，剔除重復和描述不詳細的報道，共篩選出32篇文獻，其中英文文獻24篇，中文文獻8篇，涉及34例患者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，詳細閱讀32篇案例報道，提取相關信息（患者基本情況、用藥情況以及ADR發生時間、臨床表現、不良反應分級及預后等）進行歸納和分析，原文中提及ADR嚴重程度分級的沿用原文結果，未提及的按照常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0版[3]進行分級。

2 結果

2.1 患者基本情況

2.1.1 性別與年齡34例患者中，男性12例，女性22例，年齡分布在32 ～ 88歲，60歲以上患者占比58.82%。詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.1.2 原患疾病7例患者同時合并肺癌以外的其他基礎疾病，包括高血壓4例次，血脂異常3例次，糖尿病2例次，甲減、房顫、骨質疏松各1例次；3例有手術史，分別為雙側白內障手術、右腎移植術、前列腺癌手術；1例有間質性肺疾病史。

2.2 用藥情況

34例患者中，30例（88.24%）患者給藥劑量為說明書中推薦劑量（40 mg，qd），1例患者給藥劑量為20 mg·d-1，1例為30 mg·d-1，2例為50 mg·d-1。8例患者提及合并用藥，其中4例患者聯用降壓或調脂藥物（纈沙坦、奈必洛爾、美托洛爾、硝苯地平、匹伐他?。?，1例聯用免疫抑制劑（他克莫司、嗎替麥考酚酯），4例聯用其他藥物（胰島素、比卡魯胺、安康欣膠囊、勞拉西泮、米氮平、洛索洛芬、普瑞巴林、秋水仙堿、曲馬多、左甲狀腺素鈉、泮托拉唑等）。

2.3 ADR發生時間

34例患者發生ADR時間最短為用藥后8 h，最長為用藥后7個月，其中用藥1周 ～ 1個月發生ADR最多（10例，29.41%），20例（58.82%）患者在給藥后1個月內發生ADR，見表2。

表2 ADR發生時間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR

2.4 ADR累及系統/器官、臨床表現及嚴重程度分級

阿法替尼所致ADR以皮膚及其附件損害為主（18例次，48.65%），主要表現為皮疹等；其次為呼吸系統損害（8例次，21.62%），主要表現為間質性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）；3級及以上不良反應共23例次（62.16%），其中呼吸系統ADR占比34.78%。34例患者中有9例（26.47%）發生說明書中未提及的ADR。詳見表3。

表3 ADR累及系統/器官、臨床表現及嚴重程度分級Tab 3 Systems/organs involved in ADR, clinical manifestations and severity classification

2.5 ADR處理及轉歸

發生ADR后，8例患者未停藥，其中5例對癥處理的同時繼續用藥，2例直接采取減量10 mg·d-1的方式繼續使用阿法替尼，1例患者為多毛癥，未處理。26例患者停藥并給予對癥治療，其中6例停藥后換用其他EGFR-TKIs（阿美替尼、奧西替尼、厄洛替尼、安羅替尼、吉非替尼），2例停藥后經對癥處理，予減量應用阿法替尼，未再發生不良反應。34例患者中4例死亡（2例ILD、1例急性致死性肺炎、1例閉塞性細支氣管炎），1例轉歸不詳，其余患者均在1 d ～幾個月內好轉。

3 討論

3.1 患者基本情況與用藥情況

國家癌癥中心于2022年2月發布的中國最新癌癥報告顯示男性肺癌發病率遠高于女性，但EGFR突變在女性中發生率更高[4]。本研究中收集到的患者男女比例為1∶1.83。有研究[5]指出女性因體型、藥代動力學、藥物遺傳學等因素，發生ADR的風險比男性增加34%（OR = 1.34，95%CI：1.27 ～ 1.42），國家藥品不良反應監測年度報告（2021年）也指出，發生ADR的女性患者多于男性，且65歲及以上老年人占比31.2%，故女性和老年患者更容易發生ADR。一項對阿法替尼致嚴重不良反應的影響因素研究[6]指出合并內科并發癥可能增加嚴重ADR發生率，本研究收集到的7例合并基礎疾病的患者中有5例發生3級及以上ADR。阿法替尼用于EGFR突變的NSCLC患者的推薦劑量為40 mg，qd，本研究收集到的病例中1例給藥劑量為20 mg·d-1，1例為30 mg·d-1，2例為50 mg·d-1，該藥說明書提示目前尚無充分證據支持患者可從50 mg劑量中得到更大獲益，且該藥一項Ⅱ期臨床試驗[7]結果也證實40 mg的起始劑量比50 mg能帶來更好的治療指標。藥代動力學顯示初始給藥時無需基于患者年齡、體重、種族或性別等調整劑量，在發生ADR時可以通過減少劑量來緩解或控制。阿法替尼為P-糖蛋白底物，P-糖蛋白強抑制劑可增加其暴露量，本研究中有1例腎移植術后的患者合并使用他克莫司，在常規阿法替尼劑量治療下可能會增加其ADR發生率。建議臨床醫師用藥時權衡利弊，遵照藥品說明書，根據患者對藥物的耐受情況以及藥物相互作用科學調整給藥劑量與給藥間隔[8]。

3.2 ADR發生時間

本研究中患者在用藥后1個月內發生ADR居多（58.82%），各個系統均有涉及，主要為呼吸系統、皮膚及其附件等。Tamura等[9]的一項研究納入1600例患者，使用阿法替尼治療，其中60例發生ILD，發生時間為3 ～ 329 d，中位發生時間35.5 d，國內研究[10]也指出EGFR-TKI所致ILD多發生在用藥后7 ～ 28 d。EGFR-TKI所致皮疹多發生在靶向藥物治療后1 ～ 2周，指甲改變可能在4 ～ 8周[11]。其他個例（如食管炎、低血壓、中毒性巨結腸等）也均發生在1個月內，提示給藥后1個月可能是多種ADR的高發時間，ADR發生時間最長為給藥后7個月，患者發生閉塞性細支氣管炎，最終死于呼吸衰竭，提示也有遲發型致死性ADR的可能。臨床應及時發現并處理安全隱患。

3.3 ADR累及系統/器官

阿法替尼所致ADR主要累及皮膚及其附件、呼吸系統、消化系統等，皮膚及其附件ADR常發生于皮脂腺豐富的部位，嚴重時下肢亦可受累甚至遍及全身，主要表現為皮疹、痤瘡樣疹、濕疹、甲溝炎等，多數為3級以下ADR，嚴重ADR表現為SJS、DRESS綜合征等，其影響因素有陽光暴曬、放療、皮膚保濕不充分、老年等，故以上人群在接受阿法替尼治療時需警惕皮膚ADR。阿法替尼對EGFR的不可逆抑制性抑制了表皮分化和再上皮化，這可能導致皮膚受到廣泛侵蝕[12]，研究[13]顯示阿法替尼皮膚ADR與療效相關，抗腫瘤效果越顯著，其ADR嚴重程度可能越高，故建議臨床在處置皮膚相關ADR時綜合考慮阿法替尼抗腫瘤療效。

阿法替尼所致呼吸系統ADR主要為ILD，可能機制為藥物毒性反應的直接損害和免疫介導的炎癥反應[14]。研究[15]顯示，男性、年齡≥55歲、近期放化療史、有ILD史等為阿法替尼相關ILD的危險因素。本研究中6例ILD患者年齡57 ～ 83歲，5例為男性，4例有近期放療史，1例有ILD病史。多項薈萃分析評估了EGFR-TKI相關的治療毒性風險，顯示ILD的發生率為1.6%，高級別ILD（≥3級）為0.9%，死亡率為13%[16]。影像學表現為ILD相關彌漫性肺泡損傷的患者，與其他類型的ILD患者相比，對激素治療的反應較差，死亡率更高（75% ～ 100%）[17]。因此對于正在服用阿法替尼產生呼吸困難和呼吸短促等肺炎類似癥狀的患者，即使患者有發熱和高炎癥指標，也應考慮藥物所致ILD的可能性，做好鑒別診斷，盡可能實施早期干預，對具有高危因素的患者應尤其關注。

由于EGFR在消化道黏膜表面表達，阿法替尼對其抑制可能是導致消化系統損傷的原因之一[18]，腹瀉是阿法替尼最常見的ADR之一，多發生在給藥后7 d內，其引起的脫水也可能影響患者正常的腎功能，造成阿法替尼血藥濃度升高[19]，進一步增加ADR的發生率。本研究中阿法替尼所致消化系統ADR還包含說明書中未提及的食管炎、急性食管壞死、中毒性巨結腸。Inoue等[20]研究提到食物可能會影響藥物的血藥濃度，持續性的空腹狀態可使阿法替尼血藥濃度升高近2倍，故盡管該藥說明書中建議進食后3 h或進食前1 h服藥，但對于近期食欲顯著下降的腫瘤患者在用藥時需警惕食管炎的出現，囑患者避免不正確服藥方式，如服藥后立即平臥、干吞服藥、服藥后飲水不足等，減少藥物與食管的長時間接觸[21]。若患者發生中毒性巨結腸這一罕見卻致命ADR，建議立即停藥，予補液、微生物學檢查、腹部X線檢查、經驗性抗菌治療等。

除上述ADR外，阿法替尼所致QT間期延長、低血壓、閉塞性細支氣管炎、光化性角化病等新的ADR也陸續被報道，由于發生患者例數較少，其規律與特點仍有待進一步的研究。

3.4 處理與轉歸

針對阿法替尼所致各系統ADR，建議根據CTCAE 5.0[3]進行分級，并參考EGFR-TKI不良反應管理專家共識[11]進行處理，通常發生1 ～ 2級ADR時不需要停藥或減量，給予對癥治療并持續監測相關癥狀，若2級ADR癥狀持續延長（如腹瀉＞ 48 h或皮疹＞ 7 d）可適當中斷治療恢復至1級或減少藥物劑量（以10 mg持續遞減）。發生3級及以上ADR時停藥并根據累及系統/器官采取正確救治方式。值得注意的是，ILD是致死率較高的ADR，共識中建議發生3級以上ILD的患者永久停藥，但有報道[22]稱對于出現ILD的患者在肺間質損傷消退或痊愈后重新應用EGFR-TKIs仍有效，對于此類患者可重新評估并考慮重啟EGFR靶向治療。本研究中1例ILD患者在使用大劑量甲潑尼龍沖擊治療后，癥狀好轉，后期使用安羅替尼治療，未再發生ADR。故醫師應在治療中權衡利弊，避免因顧慮藥品所致嚴重ADR而忽略其治療原發病所帶來的更大獲益[23]。

綜上所述，阿法替尼所致ADR累及全身多個系統/器官，且不乏嚴重和新的ADR，臨床醫師和藥師應掌握阿法替尼所致ADR相關特點，尤其關注可能發生ADR的高危人群。建議在用藥期間，尤其是用藥1個月內密切觀察患者反應。若發生相關ADR，應當權衡獲益與風險，參考藥品說明書、相關指南共識以及其他循證醫學證據，予減量、暫?；蚪K止給藥[24]，并積極對癥治療，確?；颊哂盟幇踩?。