BRCA1/2突變狀態對乳腺癌患者外科手術方式選擇的影響

付芬芬，孫 潔，張冬潔，褚福濤，張 春，張國鋒，解云濤,

乳腺癌是嚴重威脅中國女性健康的惡性腫瘤。據全國腫瘤登記中心統計的數據顯示，2015年中國新發乳腺癌30.4 萬例，位居女性惡性腫瘤發病率第1 位[1]。家族遺傳性乳腺癌的發生與腫瘤易感基因密切相關，其中乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1 和BRCA2 是最重要的2 種BRCA。中國乳腺癌人群的BRCA1/2 突變率為5.3%[2]。BRCA1/2 突變乳腺癌患者的對側乳腺癌發生風險顯著高于散發性乳腺癌人群[3-4]。國外研究報道，BRCA1/2 突變的接受保乳術的患者，其同側乳腺癌的復發風險相較于無BRCA1/2 突變的乳腺癌患者可增加2 倍左右[5]。鑒于BRCA1/2 突變乳腺癌存在潛在的復發或新發乳腺癌的風險，因此臨床上對于BRCA1/2 突變乳腺癌患者的手術方式存在分歧。一方面，臨床醫師對于保乳術是否安全存在顧慮；另一方面，預防性乳房切除術作為一種有創的干預手段，可使乳腺癌發生風險降低90%以上。北京大學國際醫院乳腺外科在國內較早開展了家族遺傳性乳腺癌的基因檢測和個體化手術治療。本研究旨在探討BRCA1/2 突變對乳腺癌人群手術方式選擇的影響，以期為家族遺傳性乳腺癌人群的臨床診療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準

病例納入標準：（1）初次確診為原發性乳腺癌的住院患者，病理診斷為浸潤性乳腺癌或乳腺原位癌；（2）符合BRCA1/2 檢測標準，手術之前接受BRCA1/2 檢測，并且獲得檢測結果；（3）完成乳腺癌手術治療。

病例排除標準：（1）病理診斷為非乳腺癌，或者未確診；（2）復發或轉移性乳腺癌；（3）治療中斷或失訪。

1.2 研究對象及資料收集

研究對象為2017 年12 月—2021 年6 月北京大學國際醫院乳腺外科收治的符合病例選擇標準的130 例原發性乳腺癌患者。

收集患者的臨床病理資料，包括發病年齡、乳腺癌和（或）卵巢癌家族史、單側或雙側乳腺癌、病理類型、組織學分級、腫瘤大小、免疫組織化學結果、治療前腋窩淋巴結轉移情況、是否接受新輔助化療以及手術方式等。

1.3 BRCA1/2 檢測

所有患者均自愿接受BRCA1/2 檢測。抽取2 mL 外周靜脈血，送至具備檢測資質的基因檢測機構進行BRCA1/2 檢測。

1.4 統計學方法

應用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料的均數比較采用2 獨立樣本t檢驗，計數資料的比較采用Pearsonχ2檢驗或Fisher 精確概率法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 BRCA1/2 突變狀態與臨床病理特征的關系

130 例患者中，BRCA1/2 致病胚系突變率為17.7%（23/130），其 中12 例為BRCA1 致病胚系突變，11 例為BRCA2 致病胚系突變（表1）。130 例患者的平均發病年齡為（44.9±11.4）歲；64 例（49.2%）患者有乳腺癌和（或）卵巢癌家族史；11 例（8.5%）患者為同時性或異時性雙側乳腺癌；56 例（43.1%）患者的腫瘤直徑≤2 cm（T 分期為T1期）；26 例（20.0%）患者為三陰性乳腺癌；65 例（50.0%）患者治療前有腋窩淋巴結轉移；76 例（58.5%）患者接受新輔助化療。

表1 130 例乳腺癌患者的BRCA1/2 突變狀態與臨床病理特征的關系Table 1 Relationship between BRCA1/2 mutation and clinicopathological features in 130 patients with breast cancer[n (%)]

與無BRCA1/2 致病胚系突變者相比，攜帶BRCA1/2 致病胚系突變的乳腺癌患者顯示出明顯的乳腺癌和（或）卵巢癌家族聚集傾向（87.0%vs41.1%），組織學分級更高（Ⅲ級：39.1%vs20.6%），三陰性乳腺癌所占比例也更高（34.8%vs16.8%），差異均有統計學意義（P＜0.05）；但是發病年齡、單側或雙側乳腺癌、病理類型、腫瘤大小、治療前腋窩淋巴結轉移情況以及是否接受新輔助化療與BRCA1/2 突變狀態均無顯著關聯（P＞0.05）。

2.2 BRCA1/2 突變狀態與選擇手術方式的關系

130 例患者中，59 例（45.4%）接受保乳術，60 例（46.1%）接受患側單純乳房切除術，11 例接受患側乳房全切術聯合對側預防性乳房切除術（8.5%）。

BRCA1/2 致病胚系突變攜帶者與未攜帶者的手術方式存在顯著差異（P＜0.01，表2）。23例BRCA1/2 致病胚系突變攜帶者中，僅5 例接受保乳術，保乳率顯著低于未攜帶者（21.7%vs50.5%）；7 例（30.4%）接受患側單純乳房切除術，而未攜帶BRCA1/2 致病胚系突變患者的患側單純乳房切除術比例為49.5%；11 例（47.8%）接受患側乳房全切術聯合對側預防性乳房切除術，而未攜帶BRCA1/2 致病胚系突變患者均未接受對側預防性乳房切除術（0.0%）。

表2 130 例乳腺癌患者的BRCA1/2 突變狀態與選擇手術方式之間的關系Table 2 Relationship between BRCA1/2 mutation and choice of operative approach in 130 patients with breast cancer[n (%)]

2.3 對側預防性乳房切除術的治療情況

接受對側預防性乳房切除術的11 例患者均為BRCA1/2 致病胚系突變攜帶者，年齡為41～60 歲，并且均有明確的乳腺癌和（或）卵巢癌家族史。本研究中，對側預防性乳房切除術的病理檢查結果均為陰性。11 例患者中，4例（36.4%）同時接受保留乳頭-乳暈復合體的乳房切除術（nipple-areola complex-sparing mastectomy，NSM）聯合Ⅰ期假體植入的乳房重建術，其中1 例的傷口出現愈合延遲（約4 個月后愈合），其余3 例均為Ⅰ期愈合，未發現乳頭-乳暈壞死、感染、包膜攣縮和假體變形等術后并發癥。

3 討論

隨著保乳術和前哨淋巴結活檢技術的推廣，現代乳腺癌的手術方式趨于將有創最小化。然而，對于攜帶BRCA1/2 致病胚系突變的乳腺癌患者而言，潛在的“乳腺癌遺傳易感體質”讓臨床醫師在制定手術方式時存在顧慮。目前，有關BRCA1/2 突變乳腺癌患者手術方式的系統性研究并不多見。北京大學國際醫院乳腺外科自2017 年底開始，在乳腺癌臨床診療過程中有意識地關注乳腺癌遺傳高風險人群，謹慎挑選合適的BRCA1/2 突變患者，對其實施對側預防性乳房切除術。

本研究發現，BRCA1/2 突變攜帶者的保乳率顯著低于未攜帶者，提示臨床在對BRCA1/2 突變攜帶者是否選擇保乳術時仍存有顧慮。對于一般的乳腺癌人群而言，既往研究已證實保乳術后的長期生存不劣于乳房全切術；在早期乳腺癌患者中，保乳術后的長期生存甚至可能優于乳房全切術[6]。因此，歐美國家一般乳腺癌人群的保乳率可達50%以上。近年來，中國的保乳率也呈上升趨勢。然而，保乳術是否適用于有保乳意愿的BRCA1/2 突變攜帶者，卻一直存在爭議。目前有關BRCA1/2 突變患者保乳術后局部控制率的研究尚未得出一致的結論。盡管一些隨訪時間已超過7 年的研究顯示，BRCA1/2 突變攜帶者接受保乳術后，其同側乳腺癌的復發風險呈持續升高趨勢，但是近年來的研究卻認為同側乳腺癌事件的增多主要歸因于同側的新發事件，而非真正的同側復發事件[7-8]。更重要的是，BRCA1/2 突變狀態并沒有顯著影響保乳術后的總生存和遠處轉移生存，BRCA1/2 突變患者接受乳房全切術后與接受保乳術后的總生存和乳腺癌特異生存的差異均無統計學意義[7,9]。另一方面，術后放療并沒有額外增加BRCA1/2 突變患者的放療相關不良反應[10]。本中心的一項大樣本回顧性研究對187 例BRCA1 突變患者和304 例BRCA12 突變患者在接受保乳術、乳房全切術或乳房全切術聯合術后放療后進行中位隨訪7.5 年，結果發現無論是生存結局還是同側乳腺癌復發事件，差異均無統計學意義（P＞0.05）[11]。

無論接受何種手術方式，BRCA1/2 突變患者與散發性乳腺癌患者相比，其對側乳腺癌的發生風險顯著增加。BRCA1 和BRCA2 突變患者的10 年累計發病風險分別為25%～42% 和18%～32%[5,12]。有研究報道，中國BRCA1 和BRCA2 突變乳腺癌患者的對側乳腺癌10 年累計發病風險分別為15.5%和17.5%，顯著高于無BRCA1 和BRCA2 突變人群[4]。國外已有多項研究證實，與未選擇預防性手術或嚴密監測的患者相比，實施對側預防性乳房切除術可使BRCA1/2突變患者的對側乳腺癌發生風險降低90%以上。盡管對于對側預防性乳房切除術是否能夠改善BRCA1/2 突變患者的總生存尚存有一定的爭議，但是現有的證據表明，臨床分期較早的年輕乳腺癌患者有可能從中獲益[13-14]。

即便是在發達國家，BRCA1/2 突變患者對側預防性乳房切除術的普及率也存在較大的差異，美國可高達49.3%，而以色列和挪威僅為0%～1.9%[15]。在中國，由于對BRCA1/2 突變相關乳腺癌的認識不足等原因，因此罕見有關對側預防性乳房切除術的報道。本研究中，在與患者反復溝通手術風險并且權衡利弊之后，近半數（47.8%）的BRCA1/2 突變患者愿意同時接受對側預防性乳房切除術，提示在中國的乳腺癌遺傳高風險人群中開展對側預防性乳房切除術具有可行性。

預防性乳房切除術聯合乳房重建術具有良好的美容效果，可以有效緩解女性尤其是年輕女性的術后心理壓力，提高生活質量。長期隨訪的資料顯示，在接受對側預防性乳房全切術聯合乳房重建術的患者中，80%的患者表示滿意[16]。NSM聯合乳房重建術可以為女性患者提供更好的術后美容效果。國外的一項多中心研究證實，NSM在BRCA1/2 突變患者中是安全且可行的[17]。當然，術后發生組織皮瓣壞死、感染和包膜攣縮等并發癥的風險也有所增加。因此，臨床醫師應嚴格把握手術適應證，與BRCA1/2 突變患者進行充分溝通，權衡預防性手術的利弊。

許多因素可以影響臨床醫師對于對側預防性乳房切除術的選擇，例如患者的年齡、腫瘤家族史、臨床病理特征、教育背景和經濟水平等。本研究結果提示，除BRCA1/2 突變狀態以外，乳腺癌和（或）卵巢癌家族史以及年齡是影響對側預防性乳房全切術選擇的重要因素，這與國外的研究結果一致[18-19]。既往研究表明，家族史是影響BRCA1/2 突變患者對側乳腺癌發生風險的重要因素[3]。中國人群的相關數據也顯示，家族史可使BRCA1/2 突變攜帶者的對側乳腺癌發生風險增加2 倍以上[4]。值得注意的是，有乳腺癌和（或）卵巢癌家族史的患者更易獲得家庭成員的理解和支持。因此，有明顯家族史的患者更愿意選擇預防性乳房全切術。盡管國外報道，較早的確診年齡（例如18～49 歲）是影響對側預防性乳房全切術的重要因素[18-19]，但是基于中國的國情，就如本中心既往報道的雙側預防性乳房全切術的手術條件[20]，作者傾向于對年齡＞30 歲且完成生育或預期壽命＞10年的BRCA1/2 突變患者實施對側預防性乳房切除術。

綜上所述，本研究建議臨床醫師在為BRCA1/2 突變的乳腺癌患者制定手術方案時，除了對常規的臨床病理因素進行考量之外，還需要結合患者的手術意愿、腫瘤家族史、年齡以及婚育等情況，并且與患者進行反復溝通。對于有保乳意愿且具備保乳條件的BRCA1/2 突變攜帶者，應充分告知保乳術及術后放療是可行的，但是保乳術后仍然存在患側新發乳腺癌或對側新發乳腺癌的高風險，因此應進行嚴密的術后監測。對于有強烈愿意、愿意接受預防性手術的BRCA1/2突變攜帶者，應嚴格篩選乳腺癌和（或）卵巢癌家族史等高危因素，并且選擇合適的年齡（如已完成生育或預期壽命＞10 年），同時向患者充分告知預防性手術的利弊，給予患者充足的考慮時間，在獲得家人理解和支持的前提下，可慎重開展患側乳房全切術以及對側預防性乳房全切術±Ⅰ期假體植入的乳房重建術。