GLP-1受體激動劑與腫瘤的研究進展

賴依虹，朱超君，滕斕，賴秋華，李愛民，劉思德，蔡建群

【提要】 糖尿病和肥胖與多種癌癥的風險增加有關。隨著糖尿病和肥胖在全球的發病率持續上升，腫瘤負擔的加重將有令人擔憂的趨勢。GLP-1受體激動劑具有良好的控制血糖、減輕體重的作用，近年來廣泛應用于糖尿病及肥胖患者中，但其對糖尿病或肥胖患者的腫瘤風險和獲益尚不明確。本文就GLP-1受體激動劑在甲狀腺癌、胰腺癌、前列腺癌及肥胖、糖尿病相關腫瘤中的研究及進展做一綜述。

胰高血糖素樣肽-1(Glucagon like peptide-1，GLP-1)是在葡萄糖、氨基酸、長鏈脂肪酸等營養物質刺激下，由腸道L細胞分泌的肽類激素。GLP-1與GLP-1受體結合發揮功能，可刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胃排空、抑制食欲、增加飽腹感，還具有心血管益處[1]。然而，生理狀態下GLP-1很快被水解失活。GLP-1受體激動劑(Glucagon like peptide-1 receptor agonists， GLP-1RAs)具有類似于GLP-1的作用，因其結構與天然GLP-1存在差異，作用時間延長，在控制血糖方面具有良好的效果。此外，GLP-1RAs在超重和肥胖患者中可有助于減輕體重[2]；在有心血管疾病或心血管危險因素的患者中可減少心血管復合結局[3]，在臨床上得到了廣泛使用。

隨著GLP-1RAs在糖尿病和肥胖患者中的廣泛應用，我們不得不思考一個嚴峻的問題，即GLP-1RAs的長期使用是否與腫瘤的風險增加有關。一方面，嚙齒類動物和藥物不良事件的研究表明，GLP-1RAs的使用可能與胰腺炎、胰腺癌、甲狀腺癌的風險增加有關[4-5]。此外，GLP-1RAs可促進胰腺β細胞增殖和分化[6]，并可減少其凋亡[7]；這種促進細胞增殖及抑制凋亡的作用是否在腫瘤中也存在，是值得探索和思考的問題。另一方面，肥胖和糖尿病的患病率持續上升，且與多種類型的癌癥風險增加有關，包括結直腸癌，絕經后乳腺癌，肝癌和胰腺癌等。在世界范圍內，肥胖引起的癌癥負擔在男性中為11.9%，在女性中為13.1%。糖尿病和癌癥之間的風險程度因癌癥部位而異。對于肝細胞癌、胰腺癌，糖尿病患者的腫瘤風險可能增加高達兩倍，而對于結腸癌和乳腺癌，糖尿病患者的相對風險可增加約20%～40%[8-10]。動物研究表明，通過熱量限制的飲食減輕小鼠體重，可以改變脂質代謝并抑制腫瘤生長[11]；在絕經后的肥胖女性中，有意減輕體重與子宮內膜癌的風險較低有關[12]。因此，GLP-1RAs在II型糖尿病患者及無糖尿病的肥胖人群中的廣泛應用是否能降低肥胖與糖尿病相關癌癥的風險，是一個重要的問題。本文系統闡述了GLP-1RAs的使用在甲狀腺腫瘤、胰腺癌、前列腺癌及與糖尿病、肥胖相關腫瘤的作用。

1 常見GLP-1RAs的類型和特點

目前已有7個GLP-1RAs經美國食品藥品監督管理局批準上市，包括艾塞那肽、利拉魯肽、艾塞那肽長效制劑、阿必魯肽、度拉糖肽、利西那肽和司美格魯肽；在國內上市的有2種：貝那魯肽和洛塞那肽[13]。在結構上，艾塞那肽、艾塞那肽長效制劑、利西那肽、貝那魯肽是基于Exendin-4分子，這個分子與天然GLP-1具有53%同源性；而利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽分別與天然GLP-1有97%、95%、90%、94%的同源性[13-14]。這些藥物根據GLP-1受體激活的持續時間分為短效和長效GLP-1RAs，前者包括艾塞那肽(每日2次)、貝那魯肽(每日三次)、利西那肽(每日一次)；相比于長效制劑，短效制劑對抑制胃排空更明顯，對胰島素分泌的影響較小，對餐后血漿葡萄糖濃度的影響更大。長效制劑包括了利拉魯肽(每日一次)及每周一次的艾塞那肽長效制劑、阿必魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽及洛塞那肽；對胃排空的影響較小，主要是增加胰島素和減少胰高血糖素分泌[13-15]。

2 GLP-1RAs在不同腫瘤中的作用(表1)

2.1 甲狀腺腫瘤

在嚙齒類動物中，GLP-1受體在正常大鼠和小鼠甲狀腺的C細胞中表達。在大鼠C細胞增生和甲狀腺髓樣癌中，GLP-1受體的密度顯著增加[16]。研究表明，在嚙齒類動物中長期使用GLP-1RAs可激活甲狀腺C細胞，以GLP-1受體依賴的方式引起降鈣素釋放，并與甲狀腺C細胞局灶性增生和C細胞腫瘤形成有關[5]。這使人們對GLP-1RAs是否會在人體中引起甲狀腺腫瘤產生了擔憂，而其中之一的關鍵在于，人體甲狀腺及甲狀腺腫瘤中是否表達GLP-1受體。遺憾的是，由于正常人甲狀腺中C細胞數量很少[16]，GLP-1受體的檢測可能受到影響，不同的研究結果存在出入。多數研究通過放射自顯影及免疫組化的方式對GLP-1受體進行檢測，認為人類正常甲狀腺中不表達或僅表達極少量GLP-1受體，而甲狀腺髓樣癌中表達GLP-1受體[16-17]。此外，有研究認為，在人體甲狀腺乳頭狀癌組織和細胞系中也表達GLP-1受體[18]。因此，人體甲狀腺及C細胞增生性病變中是否表達GLP-1受體，仍需進一步的研究來明確，但可以確定的是，甲狀腺髓樣癌中表達GLP-1受體，GLP-1RAs在這類人群中的使用應慎重。

降鈣素是一種由甲狀腺C細胞分泌的激素，是臨床上檢測甲狀腺髓樣癌的生物標志物。一項薈萃分析表明，以10 pg/mL為血清基礎降鈣素的閾值來檢測甲狀腺髓樣癌，其靈敏度為100%，特異性為97.2%[19]。因此，為了探索GLP-1RAs的長期使用與甲狀腺髓樣癌的關系，許多研究對GLP-1RAs使用過程中的降鈣素變化進行了監測。在非人靈長類動物的研究中，每周注射8.15 mg/kg(約為人最大血漿暴露量500倍)度拉糖肽或對照2次，持續52周，不會增加雌性獼猴的血清降鈣素或影響甲狀腺重量、組織學、C細胞增殖，表明非人靈長類動物對GLP-1RAs誘導甲狀腺C細胞增殖變化的敏感性低于嚙齒動物[20]。此外，研究發現26例糖尿病患者使用利拉魯肽1年，不會導致血清降鈣素顯著的統計學變化[21]。進一步的，在兩項大型的評估GLP-1RAs對心血管結局的研究EXSCEL、LEADER中，中位隨訪時間為3.2～5年，結果提示艾塞那肽、利拉魯肽和安慰劑組之間的降鈣素濃度無顯著差異，也沒有增加人體患甲狀腺髓樣癌的風險[22-23]。這些數據表明，GLP-1RAs對人體血清降鈣素的影響較小，但長期的影響仍需進一步證明。值得注意的是，仍有極少部分甲狀腺髓樣癌的降鈣素表達為陰性，這部分患者在術前的血清降鈣素為陰性，在術后降鈣素水平仍然很低[24]。因此，應積極尋找降鈣素以外的其他標志物進行聯合檢測，以免遺漏重要的發現。

此外，在最近的研究中，研究者發現GLP-1RAs的使用可能與甲狀腺癌的風險增加有關。研究者通過法國國家醫療保險系統數據庫進行了巢氏病例對照分析，發現使用GLP-1RAs會增加甲狀腺癌和甲狀腺髓樣癌的風險，特別是在治療1～3年后[25]。還有研究者通過FDA不良事件報告系統數據庫進行了真實世界研究，探索了GLP-1RAs與各類腫瘤的關聯，通過不相稱性分析發現，GLP-1RAs與甲狀腺良、惡性腫瘤，胰腺惡性腫瘤病例增加有關[26]。盡管這些研究結果可能存在歸因偏倚，即由于之前的研究提示GLP-1RAs的使用可能與甲狀腺癌風險增加有關[5]，研究者可能把患甲狀腺腫瘤這一結果更多地歸因于GLP-1RAs。但是，以上結果提示GLP-1RAs的使用與甲狀腺腫瘤，尤其是與甲狀腺髓樣癌間的關系仍存在爭議。因此，有甲狀腺髓樣癌個人史或家族史的患者，應禁用GLP-1RAs，在長期使用GLP-1RAs時應定期監測降鈣素的變化進行隨訪。

2.2 胰腺癌

在大鼠模型中，Exendin- 4治療組具有更多的胰腺腺泡炎癥，核固縮更常見，且血清脂肪酶高于對照組[27]，提示GLP-1RAs在大鼠中可能引起了急性胰腺炎，而后者反復發作可使胰腺癌風險增加[28]。在對藥物不良事件分析的研究中，發現使用艾塞那肽的糖尿病患者更常報告胰腺炎和胰腺癌[4]；進一步的隊列研究和對隨機對照試驗的薈萃分析顯示，與其他口服降糖藥物相比，GLP-1RAs與胰腺炎、胰腺癌發病風險增加無關[29-31]。此外，更有臨床前的研究表明，GLP-1RAs可抑制人類胰腺癌細胞的生長，促進其凋亡[32]，并抑制腫瘤形成和轉移[33]， GLP-1受體的激活還可提高胰腺癌細胞的化療敏感性[34]。由于以上研究結果相互矛盾，GLP-1RAs與胰腺癌之間的關系仍無法得出確切的結論，仍需要更深入的研究來進一步確定。

2.3 結直腸癌

肥胖和糖尿病是結直腸癌發生的危險因素[8-35]。GLP-1RAs在控制血糖和減輕體重中的出色表現，使我們對其在結直腸癌中的作用產生了極大的興趣。有研究者通過真實世界數據庫分析，提示GLP-1RAs與前列腺癌、肺癌和結腸癌的風險較低有關，隨著GLP-1RAs使用時間的延長，前列腺癌、肺癌和結腸癌的風險進一步降低[36]，這也得到了一些臨床前研究的支持。例如，Exendin- 4可在體外誘導小鼠結腸癌細胞CT26凋亡，并抑制CT26細胞的增殖[37]。在人結直腸癌細胞系的研究中，利拉魯肽可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路阻斷結直腸癌細胞周期，減少細胞增殖、遷移和侵襲，促進細胞凋亡[38]。

然而，也有研究表明，Exendin- 4不促進結腸癌細胞系在體內的繁殖，在體外也沒有增強癌細胞的增殖和遷移[39]。此外，GLP-1RAs可通過增強Wnt信號通路促進胰腺β細胞的增殖[40]。由于Wnt信號通路是公認的結腸癌驅動因素[41]，提示GLP1-RAs可能促進在結直腸癌發展中具有潛在作用的途徑。這些結果尚未能得出定性的結論，在機制上需要進一步的闡明，而研究過程中使用不同類型的結直腸癌細胞系，GLP-1受體的單克隆與否，臨床研究中的納入與排除標準，不同組之間偏倚是否平衡等，都需要謹慎認真地考慮。

2.4 乳腺癌

臨床前的研究表明，GLP-1受體在人乳腺癌組織和乳腺癌細胞系MCF-7、MDA-MB-231和KPL-1中表達；GLP-1可以在激活GLP-1R后抑制NF-κB激活，進而減弱乳腺癌細胞增殖[42]。使用Exendin- 4可促進乳腺癌細胞的凋亡，并減弱無胸腺小鼠中乳腺腫瘤的形成[43]，提示GLP1-RAs對乳腺癌可能具有抑制作用。然而，基于2型糖尿病人群的隊列研究顯示，使用GLP-1RAs與乳腺癌總體風險增加無關；但隨著使用時間的延長，風險逐漸增加，在GLP-1RAs使用2至3年達到峰值[44]。也有研究表明，糖尿病患者中，僅在浸潤性乳腺癌中觀察到GLP-1受體的免疫反應性高于癌旁組織，在非浸潤性乳腺癌中并未檢測到這一結果[45]。此外，利拉魯肽在乳腺癌細胞和移植腫瘤中激活GLP-1受體后，在濃度較高時，可通過NOX4/ROS/VEGF信號通路加速體外和體內乳腺癌的進展，提示在近似毒理學背景下，利拉魯肽可能促進三陰性乳腺癌的惡性進展，而乳腺癌的表型和利拉魯肽的劑量應被視為抗糖尿病藥物選擇的重要因素[46]。

2.5 肝癌

在糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎的動物模型中，通過對小鼠皮下注射利拉魯肽或對照14周，結果提示利拉魯肽可改善非酒精性脂肪性肝炎的進展并抑制糖尿病小鼠肝癌的發生[47]。研究者還發現，Exendin- 4可通過cAMP-PKA-EGFR-STAT3信號軸，介導對非酒精性脂肪性肝病和肥胖相關的肝細胞癌的保護功能，表明其給藥是降低糖尿病患者肝細胞癌風險的潛在新方法[48]。在對膽管癌細胞系和小鼠模型的研究中，奧沙利鉑和Exendin- 4聯合治療可以抑制腫瘤細胞的增殖，促進細胞凋亡[49]。在基于人群的隊列研究中，與磺脲類藥物相比，使用GLP1-RAs與膽管癌風險顯著增加無關[50]。

2.6 前列腺癌

在臨床前的研究中，研究者發現GLP-1受體在前列腺癌細胞系LNCap中大量表達，使用Exendin- 4可通過抑制ERK-MAPK激活顯著降低LNCap細胞的增殖，而GLP-1受體拮抗劑可消除Exendin- 4的增殖抑制作用[51]。研究還發現Exendin- 4與雄激素受體拮抗劑恩雜魯胺聯合使用，可顯著抑制前列腺癌細胞的腫瘤生長，同時降低了恩雜魯胺給藥觸發的Akt和mTOR水平；此外，Exendin- 4減輕了對恩雜魯胺的耐藥性，提示Exendin- 4聯合恩雜魯胺可能是晚期前列腺癌患者潛在的有效治療方式[52]。在基于人群的研究中，通過對英國臨床實踐研究數據中的隊列分析顯示，與磺脲類藥物相比，GLP1-RAs與前列腺癌風險降低相關[53]；以上研究表明GLP1-RAs在前列腺癌中具有潛在的抑癌作用。

2.7 宮頸癌

在糖尿病小鼠中，Exendin- 4可以劑量依賴性方式抑制小鼠宮頸癌皮下瘤的生長，同時伴隨著免疫調節的改變[54]。在一項宮頸癌轉化研究中，Exendin- 4可減弱高血糖促進的腫瘤生長。以上結果提示GLP1-RAs在宮頸癌中具有潛在的抗腫瘤作用[55]。

3 總結與展望

GLP1-RAs的廣泛使用引起了研究者的關注，其在人體中的長期使用是否會促進腫瘤的發生及進展，或是在腫瘤患者中會有額外的抗腫瘤功能，是值得探討的問題。本文綜述了GLP1-RAs的使用與甲狀腺癌、胰腺癌、前列腺癌及肥胖和糖尿病相關腫瘤的風險的研究，這些研究還存在以下的局限性。首先，在臨床前的研究中，多數研究者使用了與天然的GLP-1有53%同源性的Exendin- 4作為GLP1-RAs，其在動物模型及腫瘤細胞系中的作用機制是否有廣泛性及代表性，尚未可知；因此，未來的研究中，應選用與天然GLP-1同源性更高的利拉魯肽等藥物進行研究。其次，在肥胖和糖尿病相關腫瘤中常發生代謝重編程，GLP1-RAs的使用是否能影響代謝重編程，進而影響腫瘤的發生及進展，鮮少有研究涉及；除此之外，GLP1-RAs對腫瘤影響的其他機制也需要進一步深入地闡明。

在基于人群的研究中，部分臨床隨機對照試驗的隨訪時間僅為1～2年，而腫瘤為罕見事件且潛伏期長，只能得出短期的效應，長期的影響仍需進一步研究。在隨訪時間較長的臨床研究中，如EXSCEL、LEADER研究的中位隨訪時間為3.2～5年，但其研究設計的目的并非探討腫瘤的發生率。此外，通過不良事件報告系統、臨床研究數據庫、國家醫療保險系統等數據庫進行的隊列研究、真實世界研究等，其數據報告的準確性、真實性、是否存在歸因偏倚等有待考究，其結果也需謹慎解釋。因此，仍需要設計大型、長期的以探討GLP1-RAs使用與腫瘤發生為目的隨機對照研究，在更高證據級別上給予支持。