基于基準關聯度和AHP-熵權法綜合評價經典名方小續命湯古今提取工藝

代 珊，李 帥，張愛軍*，毛九州，朱紅梅

基于基準關聯度和AHP-熵權法綜合評價經典名方小續命湯古今提取工藝

代 珊1, 2，李 帥2#，張愛軍1, 2*，毛九州2，朱紅梅2

1. 西南醫科大學藥學院，四川 瀘州 646000 2. 四川省中醫藥科學院，四川 成都 610041

評價現代工藝與傳統工藝產品質量的一致性，應用基準關聯度和層析分析法（AHP）-熵權法篩選小續命湯現代提取工藝參數。以小續命湯中鹽酸偽麻黃堿、黃芩苷、芍藥苷含量以及指紋圖譜相似度和出膏率為評價指標，選取料液比、提取時間、提取次數為影響因素進行正交試驗設計。首次引入基準關聯度的概念，計算不同提取參數的各種評價指標下各樣品與基準樣品的基準關聯度，采用AHP-熵權法確定各種評價指標的權重系數，進行綜合評分?；鶞赎P聯度結合AHP-熵權法篩選出的小續命湯現代提取工藝參數為全方藥材加12倍量的水提取1 h，6批驗證試驗綜合評分大于94.12，RSD為1.87%，且均符合基準樣品質量要求，該提取參數與最終大生產的參數具有一致性?；鶞赎P聯度和AHP-熵權法用于篩選經典名方小續命湯的現代提取工藝參數具有可行性，并能為其他經典名方的現代提取研究提供理論依據。

基準關聯度；層次分析法；信息熵權法；小續命湯；提取工藝；鹽酸偽麻黃堿；黃芩苷；芍藥苷

2018年國家中醫藥管理局發布了《古代經典名方目錄（第一批）》[1]，經典名方小續命湯也收載于其中，該方出自《備急千金要方》（唐·孫思邈），由麻黃、防己、人參、黃芩、桂心、甘草、芍藥、川芎、杏仁各1兩，附子1枚，防風1兩半，生姜5兩組成。小續命湯主治卒中風欲死、身體緩急、口目不正、舌強不能語、奄奄忽忽、神情悶亂，諸風服之皆驗，不令人虛方。目前臨床上主要用于治療中風及中風后遺癥、類風濕性關節炎、糖尿病周圍神經性病變等疾病。

根據2021年8月國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學研究技術指導原則（試行）》[2]記載，基準樣品是指按照國家發布的古代經典名方關鍵信息及古籍記載，研究、制備而得。根據現有資料查閱，通過古今劑量換算，確定了方中1兩約等于13.80 g[3-4]，1斗為10升，1升為200 mL[5-6]，基本確定了經典名方小續命湯的現代提取工藝的部分參數。但是由于經典名方中藥復方制劑的開發要以遵古為基本原則，到了大生產上，由于提取容器、火力大小的變化而導致提取時間可能會發生巨大變化，從而導致中試產品與基準樣品的質量不一致，所以保證生產工藝與傳統工藝兩者的產品質量一致是經典名方研究成功的關鍵。但經典名方要實現傳統制法與現代工藝生產的質量一致性尚存在許多問題，比如提取、濃縮、干燥等工藝，其中的提取工藝是一大難點。目前中藥提取工藝研究方法常用正交試驗、均勻設計、Box-Behnken響應面法等，但都是以最大限度提取出成分為目的對其進行評價，這與經典名方遵古的要求不符。

為了解決該問題，課題組首次提出了基準關聯度（standard relation，SR）的概念，它可用于評價現代工藝與傳統工藝兩者產品的質量是否一致，是評價不同樣品與基準樣品間的相似度的關鍵參數，該數值越接近100%，則該樣品的現代工藝與傳統工藝最接近。本實驗采用層次分析法（analytic hierarchy process，AHP）-熵權法確定各個測定指標的權重系數，可將主觀賦權法和客觀賦權法結合，實現主客觀內在統一，使評價結果真實、科學、可信，合理性較高。進一步對不同評價指標下的基準關聯度進行綜合評分，即可篩選出代替傳統工藝的現代提取工藝參數，為后續經典名方小續命湯的工業化生產提供理論依據。本實驗建立的基準關聯度結合AHP-熵權法的評價方法，也為后續如何保證中試工藝、工業生產與基準樣品的質量一致性提供了科學的評價依據。

1 儀器與材料

1.1 儀器

Agilent 1260高效液相色譜儀，美國Agilent公司；KQ-300B超聲波清洗器，昆山市超聲儀器有限公司；Sorvau ST16R高速離心機，美國Thermo Scientific科技公司；AUW220D分析天平，日本島津公司；JY5002電子天平，上海良平儀器；DB207電熱恒溫鼓風干燥箱，成都電烘箱廠。

1.2 試劑

甲醇、乙腈，色譜純，美國天地公司；甲酸，色譜純，成都市科隆化工試劑廠；其余試劑均為分析純。

1.3 藥材

麻黃、防己、人參、黃芩、肉桂、甘草、白芍、川芎、苦杏仁、附子、防風、生姜均由四川省中醫藥科學院方清茂研究員、張美副研究員、周先建副研究員鑒定，麻黃為麻黃科麻黃屬植物草麻黃Stapf，防己為防己科千金藤屬植物粉防己S. Moore的干燥根，人參五加科人參屬植物人參C. A. Mey.的干燥根和根莖，黃芩為唇形科黃芩屬植物黃芩Georgi的干燥根，肉桂為樟科樟屬植物肉桂Presl的干燥樹皮，甘草為豆科甘草屬植物甘草Fisch.干燥根和根莖，白芍為毛茛科芍藥屬植物芍藥Pall.的干燥根，川芎為傘形科藁本屬植物川芎Hort.的干燥根莖，苦杏仁為薔薇科杏屬植物山杏L. var.Maxim的干燥成熟種子，附子為毛茛科烏頭屬植物烏頭Debx.的子根的加工品，防風為傘形科防風屬植物防風(Turcz.) Schischk.的干燥根，生姜為姜科姜屬植物姜Rose.的新鮮根莖。以上藥材均按照《中國藥典》2020年版方法炮制成符合要求的飲片。

2 方法與結果

2.1 出膏率的測定

精密量取小續命湯水煎液50 mL，置于已恒定質量的蒸發皿中，水浴蒸干，于烘箱105 ℃干燥至恒定質量（5 h），計算出膏率。

出膏率＝V/(50)

為50 mL提取液中干浸膏質量，為總提取液體積，為投料飲片質量

2.2 指紋圖譜的測定[7]

2.2.1 色譜條件 色譜柱為Agilent C-18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為乙腈-0.1%磷酸水溶液，梯度洗脫：0～55 min，2%～15%乙腈；55～70 min，15%乙腈；70～75 min，15%～17%乙腈；75～95 min，17%～20%乙腈；95～110 min，20%乙腈；110～120 min，20%～25%乙腈；120～140 min，25%～40%乙腈；140～170 min，40%～60%乙腈；柱溫25℃；體積流量1mL/min；檢測波長203 nm；進樣量10 μL。

2.2.2 供試品溶液的制備 稱取小續命湯提取物約1.4 g，精密加入25 mL50%甲醇，混勻，超聲20 min，濾過，取續濾液，即得供試品溶液。

2.3 鹽酸偽麻黃堿的測定

2.3.1 色譜條件 色譜柱為Sepax ME-Ephedrine（250 mm×4.6 mm，5 μm）；以甲醇-0.092%磷酸水溶液（含0.04%三乙胺和0.02%二正丁胺）（1.5∶98.5）為流動相；體積流量1 mL/min；檢測波長210 nm；進樣量10 μL。

2.3.2 對照品溶液的制備 取鹽酸偽麻黃堿適量，精密稱定，加甲醇制成含鹽酸偽麻黃堿60 μg/mL的對照品溶液。

2.3.3 供試品溶液的制備 精密稱取小續命湯提取物約0.5 g，精密加入1.44%磷酸水溶液20 mL，稱定質量，超聲處理30 min，放冷，再稱定質量，用1.44%磷酸水溶液補足減失的質量，搖勻，8000 r/min離心（離心半徑9.9 cm）5 min，取上清液，即得供試品溶液。

2.3.4 專屬性試驗 按照小續命湯處方，稱取除麻黃外的其余藥味，制備缺麻黃的麻黃陰性提取物，按“2.3.3”項下方法制備陰性供試品溶液。精密吸取對照品溶液、供試品溶液、陰性供試品溶液10 μL，注入液相色譜儀，按“2.3.1”項下色譜條件測定，結果如圖1所示。

2.3.5 線性關系考察 取“2.3.2”項下的對照品溶液，加甲醇稀釋成不同質量濃度的對照品溶液，按“2.3.1”項下條件進樣分析，以質量濃度為橫坐標（，峰面積為縱坐標（）繪制標準曲線并進行線性回歸分析，計算線性回歸方程，結果鹽酸偽麻黃堿的線性方程為＝21.133 3＋1.895 2，＝0.999 9，線性范圍為2.13～171.86 μg/mL，結果表明鹽酸偽麻黃堿線性關系良好。

圖1 陰性樣品(A)、鹽酸偽麻黃堿對照品(B)和小續命湯樣品(C)的HPLC圖

2.3.6 精密度試驗 取同一份供試品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件，連續進樣6次，記錄鹽酸偽麻黃堿峰面積，計算其RSD值，結果峰面積RSD為0.50%，結果表明儀器精密度良好。

2.3.7 穩定性試驗 取同一份供試品溶液，室溫放置，按“2.3.1”項下色譜條件，于0、2、4、6、12、24 h進樣分析，記錄鹽酸偽麻黃堿峰面積，計算其RSD值，結果峰面積RSD為0.40%，結果表明供試品溶液在24 h內基本穩定。

2.3.8 重復性試驗 取同一份小續命湯提取物，按“2.3.3”項下方法平行制備6份供試品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，記錄鹽酸偽麻黃堿峰面積，結果鹽酸偽麻黃堿質量分數RSD為0.85%，結果表明該方法重復性良好。

2.3.9 加樣回收試驗 取已知含量的同一份小續命湯提取物共9份，每份約0.25 g，分成3組，分別按已知質量濃度的80%、100%、120% 3個水平加入各對照品溶液，按“2.3.3”項下方法制備供試品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，記錄鹽酸偽麻黃堿峰面積，計算加樣回收率。鹽酸偽麻黃堿的平均加樣回歸收率為88.2%，RSD值為3.95%，結果表明該方法準確度良好。

2.4 芍藥苷和黃芩苷的測定

2.4.1 色譜條件 色譜柱為Phenomenex C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm），以甲醇-甲酸（100∶ 0.05）溶液為流動相A，水-甲酸-乙二胺（100∶ 0.1∶0.1）溶液為流動相B，梯度洗脫：0～5 min，18% A；5～40 min，18%～40% A；40～50 min，40%～80% A；體積流量1 mL/min；檢測波長：0～25 min，230 nm（芍藥苷），25～50 min，280nm（黃芩苷）；進樣量10 μL。

2.4.2 對照品溶液的制備 取芍藥苷和黃芩苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成分別含芍藥苷239.18 μg/mL、黃芩苷111.62 μg/mL的混合對照品溶液。

2.4.3 供試品溶液的制備 精密稱取小續命湯提取物約0.3 g，精密加入70%乙醇25 mL，稱定質量，超聲處理30 min，放冷，再稱定質量，用70%乙醇補足減失的質量，搖勻，8000 r/min離心（離心半徑9.9 cm）5 min，取上清液，即得芍藥苷含量測定供試品溶液；芍藥苷供試品溶液稀釋10倍，即得黃芩苷含量測定供試品溶液。

2.4.4 專屬性試驗 按照小續命湯處方，稱取除白芍、黃芩外的其余藥味，制備缺白芍、黃芩的陰性提取物，按“2.4.3”項下方法制備陰性供試品溶液。精密吸取對照品溶液、供試品溶液、陰性供試品溶液10 μL，注入液相色譜儀，按“2.4.1”項下色譜條件測定，結果見圖2。

圖2 復方供試品(A)、缺白芍陰性(B)、缺黃芩陰性(C)和混合對照品(D)的HPLC圖

2.4.5 線性關系考察 取“2.4.2”項下的對照品溶液，加甲醇稀釋成不同質量濃度的對照品溶液，按“2.4.1”項下條件進樣分析，以質量濃度為橫坐標（），峰面積為縱坐標（）繪制標準曲線并進行線性回歸分析，計算線性回歸方程，結果芍藥苷的線性方程為＝13.490 8－1.284 8，＝0.999 8，線性范圍為4.78～239.18 μg/mL，黃芩苷的線性方程為＝33.282 4－15.844 5，＝0.999 7，結果表明芍藥苷、黃芩苷線性關系良好。

2.4.6 精密度試驗 取同一份供試品溶液，按“2.4.1”項下色譜條件，連續進樣6次，記錄峰面積，計算其RSD%，結果芍藥苷的峰面積RSD%為1.55%，黃芩苷峰面積RSD%為0.43%，結果表明儀器精密度良好。

2.4.7 穩定性試驗 取同一份供試品溶液，室溫放置，按“2.4.1”項下色譜條件，于0、2、4、6、12、24、48 h進樣分析，記錄峰面積，計算其RSD，結果芍藥苷的峰面積RSD為1.12%，黃芩苷峰面積RSD為0.43%，結果表明供試品溶液在48 h穩定。

2.4.8 重復性試驗 取同一份小續命湯提取物，按“2.4.3”項下方法平行制備6份供試品溶液，按“2.4.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積，結果芍藥苷質量分數RSD為1.29%，黃芩苷質量分數RSD為1.46%，表明該方法重復性良好。

2.4.9 加樣回收試驗 取已知含量的同一份小續命湯提取物共9份，每份約0.15 g，分成3組，分別按已知質量濃度的50%、100%、150% 3個水平加入各對照品溶液，按“2.4.3”項下方法制備供試品溶液，按“2.4.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積，計算加樣回收率。芍藥苷的平均加樣回歸收率為92.44%，RSD為2.27%，黃芩苷的平均加樣回歸收率為103.78%，RSD為1.55%，結果表明該方法準確度良好。

2.5 古今提取工藝研究

2.5.1 古法煎煮（傳統工藝） 經典名方小續命湯為《古代經典名方目錄（第一批）》中的第32首方劑，其制法記載為右十二味，?咀，以水一斗二升，先煮麻黃三沸，去沫，內諸藥，煮取三升。對現有文獻進行查閱，“?咀”是指黃豆大小，所以小續命湯的古法煎煮方式為按處方量稱取同一批次的小續命湯12味藥材飲片，將其粉碎為粒徑小于2～6 mm大小的顆粒[8]，鍋中加水2400 mL，先將麻黃放入鍋中煮沸，麻黃三沸，去沫，放入其余藥材，煎至藥液體積約為600 mL即可，即得小續命湯基準樣品，樣品檢測結果見表1。

2.5.2 正交試驗設計 稱取與傳統工藝相同處方量的同一批的藥材飲片，共9份，以料液比（A）、提取時間（B）、提取次數（C）3個因素為考察對象，以提取物中鹽酸偽麻黃堿、黃芩苷、芍藥苷含量，指紋圖譜相似度以及出膏率為評價指標，按L9(34)正交表進行提取，樣品檢測結果見表1。

2.6 基準關聯度的原理方法

2.6.1 確定評價對象 基準關聯度是評價某樣品與基準樣品的相似度的關鍵參數，應首先確定樣品評價的指標數目和樣品數目。本方法的基本路線如圖3所示，本實驗將正交試樣9個樣品和基準樣品進行對比，以鹽酸偽麻黃堿、黃芩苷、芍藥苷的含量和指紋圖譜相似度以及出膏率5個指標為評價指標，以X,j、S為評價對象，X,j表示正交試驗的第（＝1，2，…，）個樣本的第（＝1，2，…，）個指標下的測量值，S表示基準樣品的第（＝1，2，…，）個指標下的測量值。

表1 正交試驗與古法提取結果

Table 1 Results of orthogonal test and ancient extraction

試驗號AB/hC空白(D)質量分數/(mg?g?1)指紋圖譜相似度出膏率/%綜合評分 鹽酸偽麻黃堿黃芩苷芍藥苷 11∶8 (1)0.5 (1)1 (1)(1)4.0963.8718.280.99714.4891.78 21∶8 (1)1.0 (2)2 (2)(2)7.2898.8620.610.99521.1744.29 31∶8 (1)1.5 (3)3 (3)(3)9.00103.1623.690.99123.3214.63 41∶10 (2)0.5 (1)2 (2)(3)5.7491.5921.730.99718.8970.96 51∶10 (2)1.0 (2)3 (3)(1)10.48118.5023.120.13322.78?12.96 61∶10 (2)1.5 (3)1 (1)(2)6.2898.3317.980.99616.1864.70 71∶12 (3)0.5 (1)3 (3)(2)7.80108.3021.190.99621.4334.24 81∶12 (3)1.0 (2)1 (1)(3)4.1766.5514.270.99414.0893.14 91∶12 (3)1.5 (3)2 (2)(1)8.81104.3919.830.99120.8820.30 古法煎煮////4.4664.0512.991.00016.09

圖3 方法流程圖

2.6.2 計算相對偏差（relative deviation，RD,j）值 其基本計算原理源于《按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑藥學研究技術指導原則（試行）》文件要求，基準樣品處在均值的70%～130%，都是符合質量標準的。所以本研究通過公式（1）計算X,j相對于S的RD,j值，更科學全面地分析了不同樣品與基準樣品的相似度。RD,j表示第（＝1，2，…，）個樣本的第（＝1，2，…，）個指標下的相對偏差。計算結果見表2，RD,j越小，代表X,j相對于S的偏差越小，即該樣品與基準樣品相似度越高。結果表明，當以鹽酸偽麻黃堿和芍藥苷含量為評價指標，與古法接近的試驗號為8，以黃芩苷和指紋圖譜相似度為評價指標，與古法接近的試驗號為1，以出膏率為評價指標，與古法接近的試驗號為6，因此需進行綜合評分后才確定相關提取工藝參數。

表2 正交試驗的RDi,j

Table 2 RDi,j of orthogonal test

試驗號RDi,j 鹽酸偽麻黃堿黃芩苷芍藥苷指紋圖譜相似度出膏率 10.080.000.410.000.10 20.630.540.590.010.32 31.020.610.820.010.45 40.290.430.670.000.17 5 1.350.850.780.870.42 60.410.540.380.000.01 70.750.690.630.000.33 80.060.040.100.010.12 90.980.630.530.010.30

RD,j＝|X,j－S|/S（1）

2.6.3 定義并計算基準關聯度（standard relation，SR,j） 由于RD,j無法進行綜合評分，于是課題組采用了一種方法給予每個評價對象1個評價值，即SR,j。該方法是根據表2中各指標下正交試驗各樣品與基準樣品的RD,j，然后根據公式（2）計算SR,j即可。SR,j表示第（＝1，2，…，）個樣本的第（＝1，2，…，）個指標下的基準關聯度。因此最終課題組將基準關聯度定義為以按古籍記載內容制備的基準樣品質量為標準值（），以現代工藝參數制得的樣品質量為測得值（），以不同的指標為評價指標，按公式（3）計算所得數值，稱為基準關聯度，此數值越接近100%說明在該指標下的現代工藝參數制得的樣品與基準樣品相似度越高。計算結果見表3，因此下一步即可采用AHP-熵權法確定各指標的權重系數，進行綜合評分。

SR,j＝1－RD,j（2）

SR,j＝1－|X,j－S|/S（3）

表3 正交試驗的SRi,j

Table 3 SRi,j of orthogonal test

試驗號SRi,j 鹽酸偽麻黃堿黃芩苷芍藥苷指紋圖譜相似度出膏率 191.7499.7159.3699.7089.99 236.5645.6641.3699.5068.43 3?2.0238.9417.6799.1055.07 471.1157.0132.7599.7082.60 5?35.2015.0022.0413.3058.42 659.0846.4961.6699.6099.44 724.8530.9136.9699.6066.81 893.6296.1090.2199.4087.51 92.2837.0347.3699.1070.23

2.7 AHP-熵權法組合權重的計算

2.7.1 AHP主觀賦權[9]

（1）構建判斷矩陣：主要根據君臣佐使原則[10]，小續命湯方中麻黃為君藥，具有祛風寒邪，發汗解表的作用，與防風、川芎、桂枝、防己、附子辛以散風，諸藥合用，辛散之性強烈，故佐以黃芩之苦，人參、白芍之甘，既能防止辛散之品傷津耗氣，又能益氣養血，扶正以達邪[11-13]。故此，本研究結合《中藥新藥質量標準研究技術指導原則（試行）》要求[14]，根據小續命湯的處方組成，首選君藥中的有效成分為含量測定指標，同時考慮到與制備工藝、穩定性的相關性，有針對性地選擇并確定質量標準控制指標，故測定了麻黃中的鹽酸偽麻黃堿、黃芩中的黃芩苷、白芍中的芍藥苷，同時輔以指紋圖譜和出膏率作為質量控制手段，雖然指紋圖譜能反映小分子成分輪廓和定性特質，但與含量測定的指標成分相比，其所包含的質量信息仍較少[15]，故其將其重要程度與出膏率視為同等重要。故按照鹽酸偽麻黃堿＞黃芩苷＞芍藥苷＞指紋圖譜相似度≈出膏率的順序，然后根據AHP理論判斷矩陣1～9標度法，按同一層次內個指標的相對重要程度進行打分，參照表4進行。鹽酸偽麻黃堿為處方中的君藥的主要藥效成分，相對于黃芩中的黃芩苷較明顯重要，故標為4，相對芍藥中的芍藥苷明顯重要，標為5，相對于指紋圖譜相似度和出膏率明顯更為重要，標為6，以此類推，根據公式（4）構建判斷矩陣，數據見表5，用a表示因素相對于因素的比較結果。

（4）

表4 AHP構建判斷矩陣的標準

Table 4 Criterion of constructing judgment matrix of AHP

標度含義 1表示2個因素相比，具有相同重要性 3表示2個因素相比，前者比后者稍重要 5表示2個因素相比，前者比后者明顯重要 7表示2個因素相比，前者比后者強烈重要 9表示2個因素相比，前者比后者極端重要 2、4、6、8表示上述相鄰判斷的中間值 倒數若因素e與因素f的重要性之比為aef，那么因素f與因素e重要性之比為afe=1/aef

表5 指標成對比較的判斷優先矩陣

Table 5 Decision matrix of paired comparison on indexes

評價指標鹽酸偽麻黃堿黃芩苷芍藥苷指紋圖譜相似度出膏率 鹽酸偽麻黃堿14566 黃芩苷1/41344 芍藥苷1/51/3122 指紋圖譜相似度1/61/41/211 出膏率1/61/41/211

（2）計算權重：首先對判斷矩陣進行幾何平均（方根法），按公式（5）計算得到初始權重系數W′，a表示表示第（＝1，2，…，）個指標因素對第（＝1，2，…，）個指標因素的比較結果，然后按照公式（6）計算歸一化權重系數W，得到5個指標的權重系數依次為0.53、0.23、0.10、0.07、0.07。

W′＝(a1a2…a)1/n（5）

W＝W′/W′ （6）

（3）一致性檢驗：得到權重系數后需對矩陣進行一致性檢驗，計算一致性指標（consistency Index，CI）和一致性比例（consistency ratio，CR）。首先根據公式（7）計算最大特征根max，然后根據公式（8）計算CI，得到一致性指標CI為0.04，一致性比例CR（CR＝CI/RI，在這里，RI是自由度指標）為0.03，均小于0.1，表明該矩陣具有一致性。

max＝[(aW′/W′)]/（7）

CI＝(max－)/(－1) （8）

2.7.2 信息熵客觀賦權

（1）建立正交試驗原始數據矩陣：現有個樣本，個評價指標，原始數據矩陣=(X)×n，根據現有文獻報道的方法[16-17]，以鹽酸偽麻黃堿、黃芩苷、芍藥苷含量，指紋圖譜相似度以及出膏率5個指標為評價指標，建立原始數據矩陣。

（2）將原始數據轉化為概率矩陣：根據公式（9）將原始數據矩陣轉化為概率矩陣，P,j表示在第個指標下第個樣本的概率。

P＝X/X（9）

2.7.3 計算各指標的信息熵和權重系數 按照公式（10）計算各指標的信息熵（H）依次為0.979 9、0.991 9、0.995 6、0.969 0、0.993 0，H越小代表指標下的數據離散程度較高，那么其所提供的信息量就越大，按照公式（11）計算各指標權重系數（WO）依次為0.29、0.11、0.06、0.44、0.10。

H＝?PlnP，＝1/ln（10）

WO＝(1－H)/(1－H) （11）

（3）組合權重的確定：采用AHP得到主觀權重系數，熵權法得到客觀權重系數，根據公式（12）計算各指標組合權重系數，結果見表6。

W＝WSWO/WSWO（12）

表6 組合權重

Table 6 Weight value of indices

評價指標WjSWjOWj 鹽酸偽麻黃堿0.530.290.68 黃芩苷0.230.110.12 芍藥苷0.110.060.03 指紋圖譜相似度0.070.440.14 出膏率0.070.100.03

2.8 綜合評分

通過AHP-熵權法得到的綜合權重系數可知，鹽酸偽麻黃堿指標占比68%，黃芩苷占比12%，指紋圖譜相似度占比14%，芍藥苷和出膏率均占比3%，因此根據公式（13）計算綜合評分，結果見表1。由表1中結果可知，試驗8綜合評分最高，結果表示與古法最相似的現代工藝參數為A3B2C1，即以12倍量的水煎煮1 h得到的樣品與基準樣品的質量最為一致。

綜合評分＝SR,鹽酸偽麻黃堿×68%＋SR,黃芩苷×12%＋SR,芍藥苷×3%＋SR,出膏率×3%＋SR,指紋圖譜相似度×14% （13）

2.9 驗證試驗

根據最終確定的提取工藝參數進行6批現代工藝參數與傳統工藝參數的驗證試驗，測定鹽酸偽麻黃堿、黃芩苷、芍藥苷的含量，指紋圖譜相似度及出膏率，6批傳統工藝所得基準樣品的測得值以平均值表示，計算綜合評分，結果見表7，可見6批樣品綜合評分的RSD值均在5%以內，表明所確定的提取工藝穩定可行，重復性高。

表7 驗證試驗結果

Table 7 Results of verification test

序號質量分數/(mg?g?1)指紋圖譜相似度出膏率綜合評分RSD/% 鹽酸偽麻黃堿黃芩苷芍藥苷 14.2366.8014.000.99415.2398.721.87 24.4864.8413.350.99615.1494.12 34.3265.6914.690.99614.6697.02 44.3166.7014.510.99715.8397.31 54.0168.4114.340.99515.3497.27 64.1767.9113.740.99614.9499.40 基準樣品4.1666.9514.731.00015.0914.37/

3 討論

對《古代經典名方目錄（第一批）》中的100首經典名方的制法及劑型進行分析，對比分析了現代工藝與傳統工藝在提取方式、提取時間、投料方式、煎煮容器4個方面的主要區別，結果如表8所示。在100首經典名方中，共有湯劑73首，煮散劑23首，散劑3首，膏劑1首，其中共有55首湯劑和19首煮散劑記載了傳統工藝制法[1]。因此當經典名方在確定了關鍵信息后，嚴格按照傳統制法制備而得的基準樣品的質量是衡量中試產品以及商業化規模產品質量的標準。經典名方小續命湯的煎煮方法按照古籍記載，藥材飲片需?咀，即粉碎成一定大小的顆粒，以水為提取溶劑，最終根據失水量來確定提取時間，而現代工藝大多是以飲片投料，提取方式大多為“封閉性”的回流提取方式，與工業生產的實際不符。因此傳統工藝應與工業生產的實際進行充分對比，以基準樣品的質量為指標整體評價提取工藝，對提取時間、提取次數、加水量深入進行考察，確定與傳統工藝基本一致的現代提取工藝參數。

表8 現代工藝與傳統工藝的特點

Table 8 Characteristics of modern and traditional process

考察對象現代工藝傳統工藝 提取方式煎煮法、浸漬法、滲漉法、超聲波提取法等煎煮法 煎煮時間以小續命湯為例，1 h；煎煮時間易控制以小續命湯為例，約2.5 h；以煎煮水量來判定煎煮時間，難易控制 投料方式飲片直接投料經典名方100首中有共有30首涉及“?咀”“粗末”“細末”“銼散”等前處理過程[18]，共有26首無詳細工藝制法的表述 提取容器不銹鋼鍋砂鍋、煎藥壺

本研究以小續命湯為對象進行的傳統工藝與現代工藝的對比研究，選用了現代中藥提取研究常用的正交試驗，大大節省了時間，提高了工作效率。本研究首次提出了基準關聯度的概念，按照該方法將數據轉化為可以進行綜合評價的最優向量即基準關聯度，建立了傳統工藝與現代工藝之間的關鍵評價參數。該方法簡單易懂，為傳統工藝向現代工藝的轉化搭建了橋梁，實現經典名方向現代工藝生產轉化的關鍵一步。

AHP是一種主觀賦權法，是人為的確定評價指標的重要程度，但不同的人可能會有不同的觀點，所以人為影響因素較大；熵權法是一種客觀賦權法，它是根據數據的變化規律得出最終的權重系數，但是不能體現中藥的君臣佐使關系。本研究采用的AHP-熵權法是將主觀賦權法與客觀賦權法結合，綜合確定權重系數，所得數據具備系統性和全面性，目前已廣泛應用于藥品[19]、農業[20]、電力[21]、軍 事[22]等方面。通過AHP-熵權法對質量評價指標進行賦權，科學地處理了5個指標在質量控制體系中的所占比重，即可通過綜合評分確定與古法最接近的現代提取工藝參數，由此確定了小續命湯的現代工藝生產參數。

基于基準關聯度和AHP-熵權法的綜合評價方法，是以歷代醫籍記載為依據，按照國家發布的古代經典名方關鍵信息及古籍記載，確定了藥材基原、藥用部位、炮制規格、折算劑量，研究、制備了小續命湯基準樣品。并基于遵古而不泥古的原則，以現行標準規范為參照，銜接古籍記載和現行規范[23]，建立了以鹽酸偽麻黃堿、黃芩苷、芍藥苷、指紋圖譜和出膏率為主的質量控制體系。以此得出的小續命湯現代提取工藝參數，符合經典名方“傳承精華、古為今用、古今銜接”的基本研究原則，不僅能指導小續命湯的現代工藝大生產，并能為其它經典名方尤其是以湯劑和煮散劑為代表的經典名方的現代提取研究提供理論依據。同時也為目前工業生產中如何保證所制備的中間體或對應實物與基準樣品間的一致性以及經典名方的制劑研究與基準樣品間的一致性提供了評價方法[18]。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 國家中醫藥管理局. 關于發布《古代經典名方目錄(第一批)》的通知[EB/OL]. (2018-04-17) [2021-11-04]. http://kjs.satcm.gov.cn/zhengcewenjian/2018-04-16/7107. html.

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[23] 國家中醫藥管理局.關于發布《古代經典名方關鍵信息考證原則》《古代經典名方關鍵信息表（7首方劑）》的通知[EB/OL]. (2020-11-10) [2021-11-04]. http://kjs. satcm.gov.cn/zhengcewenjian/2020-11-10/18132.html.

Comprehensive evaluation of ancient and modern extraction process of classic prescription Xiaoxuming Decoction based on standard relation and analytic hierarchy process combined with entropy method

DAI Shan1, 2, LI Shuai2, ZHANG Ai-jun1, 2, MAO Jiu-zhou2, ZHU Hong-mei2

1. School of Pharmacy, Southwest Medical University, Luzhou 646000, China 2. Sichuan Academy of Chinese Medicine Science, Chengdu 610041, China

To evaluate the consistency of product quality between modern technology and traditional technology, to screen the modern extraction process parameters of Xiaoxuming Decoction (XXMD, 小續命湯) by using standard relation and analytic hierarchy process (AHP)-entropy method.With the content of pseudoephedrine hydrochloride, baicalin, and paeoniflorin in XXMD as well as paste yielding rate and fingerprint similarity as evaluation indexes, orthogonal experiment was used to research extraction process of XXMD after solid-liquid ratio, extraction times and extraction time as factors. The concept of standard relation was introduced for the first time to calculate standard relation between each samples and standard decoction of various indexes of different extraction parameters, while AHP-entropy method was applied to determine the weight of each index for comprehensive score.The modern extraction process parameters of XXMD, screened by using standard relation and AHP-entropy method, which was compound herbs extracted for 1 h with 12 times the amount of water. Six batches of comprehensive evaluation was greater than 94.12, RSD value was 1.87%, and meet the quality requirements of standard decoction. The parameter was consistent with the final mass production parameters in the actual practice.The results obtained in this study show the feasibility of standard relation combined with AHP-entropy method in selecting key process parameters, which can provide theoretical reference for the modern extraction research of other classical prescriptions.

standard relation; analytic hierarchy process; information entropy method; Xiaoxuming Decoction; extraction technology; pseudoephedrine hydrochloride; baicalin; paeoniflorin

R283.6

A

0253 - 2670(2022)03 - 0726 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.03.011

2021-08-24

四川省科技計劃重點研發項目（2020YFS0566）；四川省杰出青年科技人才項目（2020JDJQ0063）；四川省中醫藥科研專項（2021 MS207）

代 珊（1995—），女，碩士研究生，研究方向為中藥質量分析。Tel: 18202858547 E-mail: 2742903617@qq.com

張愛軍（1968—），女，研究員，碩士生導師，研究方向為中藥新藥研發與基礎研究。Tel: 13880898533 E-mail: ajzh33@sohu.com

#共同第一作者：李 帥（1984—），女，工程師，研究方向中藥制藥。Tel: 13880732013 E-mail: 190548369@qq.com

[責任編輯 鄭禮勝]