灌腸方1號聯合多西環素對慢性子宮內膜炎的療效研究

肖靜，莊元，李舒雅，江如

（1.江西省婦幼保健院生殖健康科,南昌 330006；2.南昌大學第一附屬醫院婦產科，南昌 330006）

隨著二胎政策的開放、輔助生殖助孕患者的增加，宮腔鏡被廣泛應用于移植失敗患者尋找失敗的原因，慢性子宮內膜炎（Chronic endometrial，CE）的檢出率逐漸增加，且越來越多的研究發現CE與妊娠相關[1]。目前西醫治療CE主要是使用廣譜抗生素，多西環素是一種四環類抗生素，在CE的治療中具有重要作用，該藥物進入人體后可與細菌核糖體30S亞基結合，抑制細菌RNA轉錄，進而達到干擾蛋白合成、抑制細菌繁殖的作用[2]。但由于近年來抗生素的濫用，加之個體因素，部分CE患者治療效果并不理想。隨著中醫的不斷發展，中藥在CE的治療中具有重要作用，CE屬中醫“帶下病”的范疇，其病機在瘀熱壅盛、濕熱蘊結，治療時宜采用活血化瘀、清熱解毒的中藥。中藥灌腸屬于中醫特色療法之一，中藥通過腸壁吸收，直達子宮內膜病灶，被多項研究證實具有較好治療效果[3]。本研究中采用灌腸方1號聯合抗生素治療CE，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2020年6月因不孕癥在我院行輔助生殖助孕治療，并于助孕前行宮腔鏡檢查提示子宮內膜炎的患者131例作為研究對象，根據患者就診順序編號，根據編號單雙數將其分為研究組（n=66）和對照組（n=65），對照組患者年齡25~34歲，平均年齡（28.35±6.21）歲，病程1~6年，平均病程（3.25±0.65）年；研究組患者年齡26~35歲，平均年齡（28.75±5.81）歲，病程1~5年，平均病程（3.43±0.81）年。兩組組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 入排標準 （1）診斷標準 宮腔鏡診斷：充血：血管網凸出，在腺體周圍更加明顯；間質水腫：子宮內膜在增殖期依舊蒼白、增厚；小息肉：子宮內膜表面有小于1mm蒂狀突起，內有血管，其中炎細胞（淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞）與正常間質細胞混雜[4]；組織病理學診斷：見子宮內膜間質水腫、密度增加、間質炎性浸潤，主要是淋巴細胞和漿細胞的浸潤[4]。免疫組織化學染色診斷標準:CD38(+)CD138(+)，表達于漿細胞的胞膜[5]。（2）納入標準 滿足上述診斷標準明確診斷；患者已婚，年齡在20~40歲之間，有生育要求；有規律性生活，未避孕未孕1年以上，擬行輔助生殖助孕；臨床診斷為輸卵管因素不孕或男方因素不孕或不明原因不孕病例；婦科內分泌檢查及甲狀腺功能無異常，尿妊娠試驗陰性；得到參與患者的知情同意，且簽署知情同意書。（3）排除標準 合并有心、腦、肝和造血系統等嚴重的內科疾??；合并有神經、精神疾病患者；合并其他宮腔病變，如宮腔粘連、子宮黏膜下肌瘤、子宮縱隔等子宮畸形；合并子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、卵巢腫瘤、輸卵管積液的患者；陰道白帶檢查有異常，或婦科檢查有盆腔壓痛，懷疑陰道炎或盆腔炎。不進行受試的患者。

1.3 治療方法 對照組：每次月經干凈后給予鹽酸多西環素片口服治療，100 mg/次，每日2次，持續服用14 d。研究組：在采用與對照組相同的多西環素治療的同時，月經干凈后第2天予灌腸方1號（玄胡10 g，紅藤15 g，丹皮10 g，赤芍10 g，枳殼10 g，當歸20 g，三棱10 g，懷牛膝10 g，莪術10 g），水煎汁濃縮成200 mL，藥溫35~38℃，緩慢推入，灌腸后臥床休息半小時，每晚1次。兩組均行3個月經周期治療，然后觀察治療效果。

1.4 觀察指標 （1）經過3個周期治療后于月經干凈后3~5 d、不同房復查宮腔鏡，觀察宮腔是否還有子宮內膜炎表現，并于術中取內膜活檢，行CD38、CD138免疫組化染色。比較兩組間治療前后子宮內膜CD38、CD138表達情況；（2）治療前于月經第10 d行B超檢測子宮內膜厚度，治療3個周期后復查子宮內膜厚度；（3）患者行輔助生殖助孕的臨床妊娠率及流產率。

子宮內膜取材方法及時機：所有患者選擇在卵泡早期進行宮腔鏡檢查。宮腔鏡檢查懷疑子宮內膜炎的患者在術中刮取少許子宮內膜標本，進行常規病檢及CD38、CD138免疫組化染色。免疫組化的方法按照CD38、CD138抗體試劑盒的具體步驟進行。病理結果判定由我院病理科經驗豐富的醫師閱片確診。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件分析數據，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組CD38、CD138表達情況的比較 治療后兩組CD38、CD138陽性比例低于治療前，研究組CD38、CD138陽性比例低于對照組，經卡方檢驗，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組子宮內膜厚度的比較 治療后兩組子宮內膜厚度均高于治療前，研究組治療后子宮內膜厚度高于對照組，經t檢驗，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組CD38、CD138表達情況的比較

表2 兩組子宮內膜厚度的比較（±s）

表2 兩組子宮內膜厚度的比較（±s）

注：與治療前組內比較，*代表P＜0.05。

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表3 兩組妊娠率及流產率的比較

2.3 兩組妊娠率及流產率的比較 研究組妊娠率高于對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05），兩組流產率組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

CE是一種子宮內膜持續性的炎癥，常繼發于未徹底治愈的急性子宮內膜炎，患者通常無明顯癥狀，容易被忽略，部分患者可出現慢性盆腔疼痛、性交困難、異常子宮出血或持續性陰道分泌物等癥狀。CE的病因尚未明確，可能由微生物感染引起，也可由機械-化學性損傷引起。近年來研究發現[6]，CE對妊娠有較大影響，感染的病原體可激發機體的免疫反應，產生多種炎性細胞因子，且內膜炎性細胞浸潤和炎癥介質的滲出會出現細胞毒作用，殺滅、吞噬精子。同時炎癥反應產生的免疫抗體會干擾正常胚胎和子宮內膜間的組織相容性，阻礙孕囊著床及胚胎發育。研究證實[7]，CE在不明原因不孕患者中普遍存在，隨著目前進行輔助生殖技術人數的不斷增加，因胚胎移植失敗被診斷出CE的患者人數也呈不斷增加的趨勢，CE治愈后患者的妊娠率和活產率可以明顯提高。目前CE的治療以廣譜抗生素為主，療程長且治療效果不理想，常用的治療方案有頭孢類、喹諾酮類、大環內酯類抗生素等。目前臨床上，針對慢性子宮內膜炎患者，多選用覆蓋面廣的具有廣泛抗菌譜的多西環素片，其用法為每次口服100 mg，每12小時1次，持續治療14 d。隨著相關研究的不斷深入，目前發現使用抗生素治療的部分患者可出現耐藥、陰道及腸道菌群失調等情況，對于行輔助生殖助孕的患者而言，其時間成本大大增加，且此類患者多數年齡偏大，卵巢儲備功能下降，因此探索安全有效的子宮內膜炎治療藥物迫在眉睫。

隨著中醫的不斷發展，中藥因其大復方多靶點治療效應，在多種疾病的治療中具有一定優勢。CE在中醫理論中屬“帶下病”的范疇，外感溫邪、熱毒所致氣血運行不暢，瘀熱壅盛，濕熱蘊結進而發病。在CE治療方面，中醫主張采用活血化瘀、清熱解毒、利濕扶正的藥物進行治療。中藥灌腸屬于中醫特色治療方法，目前在慢性盆腔炎的治療中廣泛應用，本研究中使用的灌腸方1號由紅藤、赤芍、枳殼、當歸、懷牛膝等九味中藥組成，其中紅藤散瘀止痛、通經活絡；玄胡活血行氣；赤芍活血祛瘀，清熱涼血；三棱消積止痛，破血行氣；丹皮解熱鎮痛，活血滲濕；當歸調經止痛，補血活血；枳殼行滯消脹，理氣寬中；懷牛膝強筋壯骨，補肝益腎。綜上所述，本藥方具有活血化瘀、清熱解毒、促進子宮內炎性產物的排出的功效，且毒副作用小。本研究結果顯示，治療后研究組CD38、CD138陽性比例低于對照組，組間差異顯著，研究組治療后子宮內膜厚度顯著高于對照組，組間差異顯著。由此可見，多西環素聯合中藥灌腸方1號可降低CE患者子宮內膜炎癥狀態，改善患者子宮內膜厚度。

相關研究證實[8]，子宮內膜間質中漿細胞浸潤是CE的診斷依據之一，但漿細胞有時難以與子宮內膜間質的單核細胞及成纖維細胞區分，且存在一定的主觀判斷誤差，使得CE的準確診斷率不高。隨著相關研究的不斷深入[9]，目前發現漿細胞表面特異性表達CD38、CD138，能夠有效區分漿細胞與子宮間質中其余細胞。研究表明[9-10]，CD38和CD138是漿細胞中特異性標志物，可以顯著提高CE診斷的準確率，可以作為判斷藥物療效的指標。本研究中對兩組妊娠率及流產率進行比較后結果顯示，研究組妊娠率高于對照組，提示多西環素聯合中藥灌腸方1號可提高CE患者的妊娠率。分析后認為，單用多西環素可在短時間內抑制子宮內膜病原體增殖，一定程度上控制病情進展，結合中藥的綜合調節作用，進一步改善患者臨床癥狀，增加患者子宮內膜厚度，故研究組患者獲得更好的預后。

綜上所述，灌腸方1號聯合多西環素治療CE可調節患者子宮內膜CD38和CD138水平，促進患者子宮內膜的生長，提高妊娠率。