A型肉毒毒素在先天性肌性斜頸治療中的前瞻性應用研究

汪城河　蘇哲人　蘇振民　林文雄　王 彪

[摘要]目的：對比不同劑量A型肉毒毒素（BTX-A）與傳統保守方法治療先天性肌性斜頸的臨床療效，評估A型肉毒毒素的有效性和安全性。方法：選擇2018年1月-2018年7月筆者醫院門診就診的先天性肌性斜頸患兒60例，按照不同治療方法分為A組（BTX-A局部注射4 U/kg），B組（BTX-A局部注射2 U/kg），C組（對抗牽拉訓練為主的傳統保守治療），每組各20例。對比各組不同時間節點肌肉厚度差值、肌肉長度差值以及患側頭肩角，評估各組臨床療效，記錄各組不良反應發生情況。結果：治療前和治療后1、3、6個月，各組內肌肉厚度差值、長度差值隨著治療時間推移均呈遞減狀態，而患側頭肩角隨著時間推移呈遞增狀態，組內對比差異有統計學意義（P<0.05），但每個時間節點以上指標組間比較差異無統計學意義（P>0.05），以上三個指標與療效沒有相關性（P>0.05）。三組療效比較差異不顯著（P>0.05）。A組有2例發生瘀青，1例出現注射當晚吞咽能力略有下降、未特殊處理，自行好轉;B組有1例發生瘀青。C組無燙傷、肌肉斷裂、頸椎損傷等不良情況發生。結論：先天性肌性斜頸選擇A型肉毒毒素局部注射不良反應少，有效率高，可取得與傳統保守方法相同的療效，值得臨床推廣。

[關鍵詞]A型肉毒毒素;先天性肌性斜頸;前瞻性;指標;療效;保守治療

[中圖分類號]R682.1+2? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）01-0001-05

Prospective Application Research of Botulinum Toxin Type A in the Treatment of Congenital Muscular Torticollis

WANG Chenghe1，2，SU Zheren1，SU Zhenmin2，LIN Wenxiong2，WANG Biao3

（1.FuJian Medical University，Fuzhou 350000，Fujian，China;2.Department of Plastic Surgery，Children's Hospital of Quanzhou，Teaching Hospital of FuJian Medical University，Quanzhou 362000，Fujian，China;3.Department of Plastic Surgery，The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou 350000，Fujian，China）

Abstract： Objective To compare the clinical efficacy of different doses of botulinum toxin type A （BTX-A） and traditional conservative methods in the treatment of congenital muscular torticollis， and to evaluate the efficacy and safety of botulinum toxin type A. Methods? A total of 60 children with congenital muscular torticollis were treated in the outpatient department of the author's hospital from January 2018 to July 2018. They were divided into three groups according to different treatment methods， group A （local injection of BTX-A 4 U/kg），group B （local injection of BTX-A 2 U/kg），and group C （traditional conservative treatment based on anti-stretch training）， 20 cases in each group. The difference in muscle thickness， muscle length， and head and shoulder angle on the affected side at different time points in each group were compared， the clinical efficacy of each group was evaluated， and the occurrence of adverse reactions in each group was recorded. Results Before treatment and 1， 3， and 6 months after treatment， the difference in muscle thickness and length in each group decreased with time， while the head and shoulder angle on the affected side increased with time. The difference was statistically significant （P<0.05）， but there was no significant difference between groups in the above indexes at each time node （P>0.05）， and the above three indexes had no correlation with the curative effect （P>0.05）. There was no significant difference in curative effect among the three groups （P>0.05）. There were 2 cases of bruising in group A， 1 case had a slight decrease in swallowing ability on the night of injection， and it improved spontaneously without special treatment; 1 case of group B had bruising. There were no adverse events such as scald， muscle rupture and cervical spine injury in group C. Conclusion For congenital muscular torticollis， local injection of botulinum toxin type A has fewer adverse reactions and high efficacy， and can achieve the same efficacy as traditional conservative methods， which is worthy of clinical promotion.

Key words： botulinum toxin type A; congenital muscular torticollis; prospective; indicators; treatment effect; conservative treatment

先天性肌性斜頸（Congenital muscular torticollis，CMT）是一種小兒頸部胸鎖乳突?。⊿ternocleidomastoid muscle，SCM）因纖維病變引起的畸形，目前治療方法很多，如：家庭牽拉鍛煉、正規物理治療[1]、頸托固定、電磁波治療、局部熱敷、手術治療[2]等。早期干預治療不僅更為有效，同時可降低遠期后遺癥，避免手術[3]。雖然早期開始保守治療的療效良好，但是由于其需長期規律堅持，方能獲得滿意療效，考慮費用、耗時、交通便利性或家屬心理承受能力問題等，臨床中，很多家屬未能按囑規律完成正規物理治療，使其臨床應用及效果受到影響。A型肉毒毒素（BTX-A）在CMT的應用正好成為這類患兒及家屬的福音，目前越來越多的文獻[4-6]報道了肉毒毒素在嬰幼兒CMT中的應用，但對其在臨床的實際應用方法尚未取得共識，如劑量選擇、與傳統方法差異性、適應證及安全性監管等等，亟待進一步探索。故而，經醫院醫學倫理委員會批準（批準文號：201401/201807），本研究旨在探索A型肉毒毒素注射治療CMT的劑量以及監測指標等，同時進一步評價本治療方案的安全性及有效性。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2018年1月-2018年7月筆者醫院門診收治的60例天性肌性斜頸患兒作為研究對象，將其按照治療方法先分為BTX-A治療組（n=40）和傳統治療組（n=20）。其中，BTX-A治療組患者按隨機數字法分成A組（n=20，BTX-A局部注射4 U/kg）和B組（n=20，BTX-A局部注射2 U/kg）;傳統治療組設置為C組，即對照組（n=20，傳統保守治療—對抗牽拉訓練為主）。三組一般資料對比差異無統計學意義，具有可比性，見表1。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準：①就診年齡1～6個月，經病史、臨床體檢及SCM彩超檢查確診CMT、存在歪頭癥狀，并排除其他引起繼發性斜頸的疾病，如腦癱、頸椎疾病、斜視等，同時既往未曾接受過其他治療手段者;②不能接受規則傳統保守治療者;③家屬知情同意本治療方案。BTX-A治療組納入符合以上①～③條標準的CMT患兒;傳統治療組納入符合上述標準①且家屬同意接受傳統保守治療方案，并保證能每日按要求完成治療的CMT患兒。

1.2.2 排除標準（符合任意一條）：①存在影響數據測量收集的顱面部畸形，如小耳畸形、半側顏面萎縮癥等;②有肉毒毒素注射禁忌證、全身重要臟器疾病者，如神經肌肉接頭疾病、已知對BTX-A及配方中任一成分過敏者、過敏性體質、注射部位感染、肝腎功能不全等。

1.3 操作方法

1.3.1 BTX-A治療組（A、B組）：局部注射BTX-A（衡力，100單位/瓶，蘭州生物制品研究所有限責任公司生產，國藥準字S10970037）?？倓┝糠謩e選擇A組2 U/kg，B組4 U/kg，注射層次為SCM腫塊中間層次，多點注射。治療選擇在門診手術室進行?？紤]實際注射操作時間很短，注射時間僅需1 min左右，故無須附加任何麻醉方式?；純洪T診進行A型肉毒毒素注射治療后，先門診觀察30 min，注意是否出現急性過敏性反應，隨后所有患兒均需留院觀察24 h，記錄治療后反應，后門診嚴格隨訪觀察。

1.3.2 傳統治療組（C組）：采用以對抗牽拉訓練為主的保守治療。參考2013年美國物理治療協會（APTA）出版的CMT的臨床實踐指南[1]，制定牽拉訓練方法：將患兒平置于治療床，使用專用固定包巾包裹固定患兒軀干及四肢，肩部水平線可置于床頭邊緣，肩部下方置入軟墊適當墊高，患兒頭頸部處于床緣外，治療醫師坐于頭位，雙手環抱患兒頭部，遵循頭部向后仰-頸部向健側側屈-頦部向患側旋轉的牽拉順序，充分牽拉頸部SCM、獲得足夠的肌肉緊繃感，到位后保持5～10 s，隨后逐漸復位，每組100下，每天兩組，早晚牽拉訓練（注意：牽拉訓練前1 h禁水食，避免患兒治療過程中因哭鬧而出現嘔吐胃內容物、誤吸）。局部熱敷方法：囑患兒家長每天給予患兒患側SCM尤其腫塊處熱敷，溫度適中，15分鐘/次，2次/天。保守治療應特別強調聯合家庭康復訓練，強化鞏固療效。

1.4 觀察指標

1.4.1 雙側SCM厚度差值：彩超檢查測量雙側SCM腫塊厚度（T），計算兩側差值（cm）。分別于治療前，治療1、3、6個月后測量，故將其所得數據依次表述為T0、T1、T3、T6。

1.4.2 雙側SCM長度差值：以肌肉被動牽拉伸直、肌肉緊繃時鎖骨頭中點至乳突頭中點的長度為準測量雙側SCM長度（L），計算兩側差值（cm）。不同時間點測量，分別表述為L0、L1、L3、L6。

1.4.3 患側頭肩角（D）：測量肩部水平線與頭部正中線的角度大?。ā悖?，評估患兒側屈的嚴重程度。正常人頭部垂直位時頭肩角為90°，當發生側屈時隨著病情的加重患側頭肩角會越來越小，當完全側屈時頭肩角為0°。不同時間點測量，分別表述為D0、D1、D3、D6。

1.4.4 不良反應監測：治療過程中嚴格記錄不良反應發生情況，如頸部肌肉無力、疼痛、吞咽無力、瘀青、燙傷、肌肉斷裂、呼吸困難、過敏反應等。

1.4.5 療效評價：所有病例治療后至少隨訪1年，并參考《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[7]對患者療效進行評價。①治愈：患側頸部腫塊或條索狀物消失，雙側頸部質軟對稱，頭頸居中無偏斜，左右活動正常，兩側顏面五官對稱;②好轉：患側腫塊或條索狀物縮小變軟，頭頸偏斜減輕，頸部活動可不同程度向患側旋轉及向健側側屈，但不及健側靈活，顏面五官基本接近對稱;③無效：治療前后癥狀及體征無改善，腫塊或條索狀物無縮小，頸部左右活動仍受限。

1.5 統計學分析：采用SPSS 21.0對數據進行統計分析。計量資料均采用均數±標準差（x?±s）表示，相同時點不同組間指標比較或相同組間不同時點指標比較均采用單因素方差分析，進一步采用LSD法對有統計學意義的指標進行兩兩比較，分類計數資料均采用例數（%）表示，檢驗水準均為P<0.05有統計學意義。

2? 結果

2.1 三組患者各時點肌肉厚度差值比較：三組間不同時點肌肉厚度差值比較，差異無統計學意義（P>0.05），但各組內患者肌肉厚度差值隨著時間的推移呈遞減狀態，且組內不同時間節點之間比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 三組患者各時點肌肉長度差值比較：三組間不同時點肌肉長度差值比較，差異無統計學意義（P>0.05），但各組內患者肌肉長度差值隨著時間的推移呈遞減狀態，且組內不同時間節點之間比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 三組患者各時點患側頭肩角比較：三組間不同時點患者患側頭肩角比較，差異無統計學意義（P>0.05），但各組內患者頭肩角隨著時間的推移呈遞增狀態，且組內不同時間節點之間比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 三組治療1年后療效比較：各組患者治愈率經Kruskal-Wallis檢驗結果顯示，各組間患者治愈率差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

2.6 治療前各指標與療效的相關性分析：治療前各指標與療效間的相關性經Spearman相關性分析結果顯示，治療前各指標與療效間的相關性差異無統計學意義（P>0.05）。見表6。

2.7 治療過程中不良反應的發生情況：BTX-A治療組：A組有2例發生瘀青，1例出現注射當晚吞咽能力略有下降、未特殊處理，自行好轉;B組有1例發生瘀青。A、B組均未發生過敏反應，無呼吸困難者。傳統治療組：無燙傷、肌肉斷裂、頸椎損傷等不良情況發生。

3? 典型病例

3.1 女性患兒，1月齡，首次就診時查體見頭部歪斜、觸及右頸部腫塊，彩超檢查提示右側SCM低回聲腫塊2.3 cm×2.0 cm，診斷右側CMT，治療方法采用BTX-A局部注射4 U/kg。治療后3個月復診彩超提示頸部腫塊已消失、治療后8個月復診病情治愈。見圖1。

3.2 男性患兒，2月齡，首次就診時查體見頭部歪斜、觸及左頸部腫塊，彩超檢查提示左側SCM低回聲腫塊3.15 cm×1.21 cm，診斷左側CMT，療方法采用BTX-A局部注射2 U/kg。治療后1年4個月復診癥狀消失、病情治愈。

3? 討論

目前，A型肉毒毒素已廣泛應用于2歲以下嬰幼兒，其安全性已得到廣泛驗證[8-9]。但在CMT中應用時，還必須掌握其適應證及禁忌證。CMT最新的治療建議及臨床證據仍然以早期理療為主[10-12]。近些年，發現越來越多的研究報道了肉毒毒素在小兒CMT成功治療的例子[4-6]。因此，對于非手術的侵入性肉毒毒素注射治療應精確把握使用指征。本研究結果進一步證實了早期A型肉毒毒素注射治療小兒CMT的良好療效及安全性，治療前病例的嚴格篩選，治療過程中靶肌肉的準確定位，并選擇合適的藥物劑量及濃度，可以有效預防并發癥的發生。

本研究中，筆者選擇測量肌肉長度、厚度、頭部患側頭肩角來協助判斷療效。同時，為盡量減少人為測量誤差，要求采集數據時，雙側體位一致，隨訪測量時均為同一人員測量數值，研究結果提示這三個指標可作為良好療效判斷指標（見表2～4）。判斷頭部歪斜程度方面，筆者測量患側頭肩角大小，主要考慮是其測量方便、數值較大，方便統計分析。在治療前各指標與療效的相關性分析結果中發現，肌肉厚度差值、肌肉長度差值及病史與療效似乎存在負相關，而患側頭肩角則與療效似乎存在正相關，但各指標與療效均不存在顯著的相關性（P>0.05）（詳見表6）。通過分析觀察對象特性等因素，筆者認為這與肌肉本身存在一定的代償作用、本觀察對象均為1～6個月齡的早期病例，尤其在進一步統計月齡中發現，本研究對象60例中，有12例（20%）月齡大于2個月、小于3個月，僅有3例（5%）大于3個月，其余45例（75%）月齡均在1～2個月。預測最終療效的指標研究方面，Ahn等[13]認為顱骨頸椎連接異?？赡苁穷A測需要手術治療的因素。2019年，Kim等[14]學者率先報道了CMT同側乳突體積變化，認為CMT同側SCM肌肉收縮引起的慢性機械勞損可能是乳突同側肥大的原因，乳突肥大可能提示CMT病情的嚴重程度，需要手術治療。

關于劑量的考量上，當前國內外并無統一的標準，本研究選擇觀察不同劑量BTX-A（2 U/kg與4 U/kg）的療效，并與傳統保守方法的療效對照比較。結果發現，療效對比中，A型肉毒毒素注射治療CMT與傳統保守治療無顯著差異性（P>0.05），各觀察指標對比研究中，同一時間點不同組間亦無顯著差異性（P>0.05）（見表2～5）。由此可見，早期CMT接受A型肉毒毒素注射治療可獲得與保守治療同樣的臨床療效。同時，此方法不良反應輕微，副作用小，小兒耐受性好、疼痛程度輕。在不同劑量的研究中，A組與B組的療效及各項觀察指標未能發現顯著差異性（P>0.05）（見表2～5），提示在臨床治療劑量選擇中，相比之下原則上推薦低劑量（2 U/kg），這一結果與模型中的研究似有出入，筆者所選擇的劑量明顯低于模型實驗中的劑量（5～10 U/kg）[15]，但應注意的是動物實驗與人體的生理代謝不同。

綜上，BTX-A局部注射治療先天性肌性斜頸不良反應少，治愈率與傳統治療方法差異不大，值得臨床推廣。但本研究BTX-A治療組并非所有病例均達到治愈（A組90%、B組85%），因此采用更高等級的循證醫學證據，進而探索如個體差異性、最佳治療劑量、單一應用或聯合治療，挖掘更客觀的、量化療效觀察指標，以及多中心聯合的大規模群體研究等，期待發現“最佳性價比”的臨床治療方法。

[參考文獻]

[1]Kaplan SL，Coulter C，Fetters L.Physical therapy management of congenital muscular torticollis：an evidence-based clinical practice guideline：from the section on pediatrics of the american physical therapy association[J].Pediatr Phys Ther，2013，25（4）：348-394.

[2]程霞，馬少林.先天性肌性斜頸的病因與診斷治療[J].中國美容醫學，2009，18（3）：411-413.

[3]Lee K，Chung E，Lee B H.A comparison of outcomes of asymmetry in infants with congenital muscular torticollis according to age upon starting treatment[J].J Phys Ther Sci，2017，29（3）：543-547.

[4]Limpaphayom N，Kohan E，Huser A，et al.Use of combined botulinum toxin and physical therapy for treatment resistant congenital muscular torticollis[J].J Pediatr Orthop，2019，39（5）：343-348.

[5]蘇振民，汪城河，林文雄，等.A型肉毒毒素治療先天性肌性斜頸的初步觀察[J].中國美容整形外科雜志，2018，29（7）：409-412.

[6]Qiu X，Cui Z，Tang G，et al.The effectiveness and safety of botulinum toxin injections for the treatment of congenital muscular torticollis[J].J Craniofac Surg，2020，31（8）：2160-2166.

[7]孫傳興.臨床疾病診斷依據治愈好轉標準[M].2版.北京：人民軍醫出版社，2002：404-405.

[8]Dabrowski E，Bonikowski M，Gormley M，et al.AbobotulinumtoxinA efficacy and safety in children with equinus foot previously treated with botulinum toxin[J].Pediatr Neurol，2018，82：44-49.

[9]Bourseul J S，Molina A，Lintanf M，et al.Early botulinum toxin injections in infants with musculoskeletal disorders：a systematic review of safety and effectiveness[J].Arch Phys Med Rehabil，2018，99（6）：1160-1176.e5.

[10]Kaplan S L，Coulter C，Sargent B.Physical therapy management of congenital muscular torticollis：a 2018 evidence-based clinical practice guideline from the apta academy of pediatric physical therapy[J].Pediatr Phys Ther，2018，30（4）：240-290.

[11]Xiao Y，Chi Z，Yuan F，et al.Effectiveness and safety of massage in the treatment of the congenital muscular torticollis：a systematic review and meta-analysis protocol[J].Medicine （Baltimore），2020，99（35）：e21879.

[12]Chen S C，Ho Y S，Kwai-Ping Suen L，et al.Traditional chinese medicine（tcm） massage for the treatment of congenital muscular torticollis（cmt）in infants and children：A systematic review and meta-analysis[J].Complement Ther Clin Pract，2020，39：101112.

[13]Ahn A R，Rah U W，Woo J E，et al.Craniovertebral junction abnormalities in surgical patients with congenital muscular torticollis[J].J Craniofac Surg，2018，29（3）：327-331.

[14]Kim H G，Yim S Y.Ipsilateral hypertrophy of the mastoid process in surgical cases of congenital muscular torticollis[J].Cleft Palate Craniofac，2019，56（10）：1295-1301.

[15]Jiang B，Zu W，Xu J，et al.Botulinum toxin type A relieves sternocleidomastoid muscle fibrosis in congenital muscular torticollis[J].Int J Biol Macromol，2018，112：1014-1020.

[收稿日期]2020-01-06

本文引用格式：汪城河，蘇哲人，蘇振民，等.A型肉毒毒素在先天性肌性斜頸治療中的前瞻性應用研究[J].中國美容醫學，2022，31（1）：1-5.