聯用益心舒膠囊干預室性期前收縮有效性與安全性的Meta分析

傅夢薇，李洪崢，滕羽鷗，韓宜臻，趙 鑫，陳恒文，王 階

室性期前收縮是臨床常見的心律失常類型，任何導致心室肌提前除極的因素均可為室性期前收縮的病因。早在20世紀70年代，有學者發現大部分器質性心臟病病人都會伴有室性期前收縮癥狀[1]，其發病機制主要是心肌細胞自律性異常、心室肌提前除極，從而觸發活動和折返。偶發室性期前收縮大多數無明顯癥狀，故無須治療，而長期頻發室性期前收縮會影響心排血量，導致病人出現心前區不適、胸悶胸痛、氣短乏力、心跳停搏感等癥狀，引起心絞痛或無痛性心肌缺血，嚴重者可誘發室性快速性心律失常，甚至心源性暈厥[2]。

隨著研究的深入，有學者發現早期藥物控制室性期前收縮有助于預防與治療器質性心臟病，成為國內外研究熱點之一[3-4]。目前治療室性期前收縮的常規西藥以β受體阻滯劑(如酒石酸美托洛爾)和抗心律失常藥物(如胺碘酮、普羅帕酮)為主[5-6]，常用的中成藥包括益心舒、穩心顆粒、參松養心顆粒等[7-9]。通過臨床研究發現，在單用常規西藥治療室性期前收縮時，不良反應發生率較高，且容易增加死亡率，如ⅠA類藥物可誘發尖端扭轉型心室顫動與室性心動過速，而ⅠC類藥物強大的Na+通道阻斷作用可誘發寬QRS波型室性心動過速[10]。但目前又相對缺乏臨床療效顯著且藥物不良反應發生率低的新型抗心律失常藥物，故我國的臨床醫生在室性期前收縮的治療中常在常規用藥基礎上聯用中藥或中成藥以提高臨床療效，減少西藥的副作用與不良反應，并獲得一定的效果[11]。

益心舒膠囊是人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎、山楂七味藥組成的中成藥[12]，具有益氣復脈、活血化瘀、養陰生津之功效，主治氣陰兩虛、瘀血阻脈所致的心悸氣短、胸痛胸悶、脈結代等，廣泛應用于各類心血管疾病。在中醫理論中，室性期前收縮病人常以心悸為主要癥狀，嚴重者出現心臟停搏感，屬于中醫心悸病范疇，在中醫多證候要素組合中以氣陰兩虛最為常見[13]，其癥狀主要表現為心悸氣短、體倦乏力、少寐多夢、心煩盜汗、口干口渴、舌紅少苔、脈細數，而這些癥狀與益心舒膠囊的藥物功效不謀而合?，F代研究表明，益心舒膠囊可干預鈣調控蛋白，維持心肌細胞正常生理活動，增強心肌收縮力，恢復心率，有效緩解心悸、氣短乏力等癥狀[14-16]。本研究通過對益心舒膠囊聯合常規西藥(如美托洛爾、普羅帕酮等)干預室性期前收縮的隨機對照試驗進行系統評價，初步分析其治療室性期前收縮的有效性及安全性，以期為臨床聯用益心舒膠囊治療室性期前收縮提供證據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法。②研究對象：室性期前收縮病人，符合室性期前收縮的診斷標準[17]。③干預措施：對照組采用符合《2017 AHA/ACC/HRS室性心律失常處理與預防心臟猝死指南》[17]的西藥常規治療，試驗組在對照組治療基礎上聯用益心舒膠囊，療程≥4周。④觀察指標：主要結局指標為24 h室性期前收縮次數、室性期前收縮療效；次要結局指標為Lown分級變化、心率變異性指標24 h全部竇性R-R間期標準差(SDNN)、心電圖療效、癥狀療效、心悸癥狀療效、胸悶痛癥狀療效、氣短乏力癥狀療效；安全性指標為不良反應發生率。

1.1.2 排除標準 ①診斷或納入、排除標準不明確；②益心舒膠囊為共同干預措施或對照措施；③干預或對照措施中使用其他中醫治療；④非中文、英文文獻；⑤重復發表的文獻；⑥結局指標不包含觀察主要或次要結局指標；⑦非臨床研究；⑧分析數據不全或缺失。

1.2 檢索策略 計算機檢索中國知識資源總庫(CNKI)、中國生物醫學文獻服務系統(CBM)、中文科技期刊數據庫(VIP)、中國學術期刊數據庫(WanFang Data)、Cochrane Library、PubMed、EMbase數據庫中2006年5月—2020年6月公開發表的與益心舒膠囊治療室性期前收縮相關的臨床試驗。采用專業檢索，根據不同數據庫制定具體檢索式。中文檢索詞：益心舒，早搏，室性期前收縮，室早；英文檢索詞：Yixinshu，premature ventricular beat。

1.3 文獻篩選及資料提取 由2名研究員分別獨立檢索文獻，將數據導入NoteExpress 3.2.0進行管理并查重。閱讀文章標題和摘要，初篩剔除主題不相關文獻，然后下載并閱讀全文，嚴格按照納入與排除標準進一步篩選。按照事先設計的文獻信息表格提取符合納入標準的文獻資料，遇到有分歧的文獻進行討論或交由第3位研究員裁定。

1.4 文獻質量評價 采用 Cochrane偏倚風險評估工具對納入文獻進行偏倚風險評價，內容包括：①隨機序列的生成；②分配方案隱藏；③對研究對象和研究人員的盲法；④結果評價者盲法；⑤結局數據完整性；⑥選擇性報告結果；⑦不包含以上6種的其他偏倚。

1.5 統計學處理 采用Review Manager 5.3 Meta分析軟件對文獻進行偏倚風險評價，并對至少2篇臨床試驗有相同結局指標的文獻進行統計學分析。定性資料效應量采用相對危險度(OR)表示；定量資料效應量采用均方差(MD)表示，兩者均以95%置信區間(CI)表示。采用I2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，若各研究間異質性較小(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型分析；若各研究間異質性較大(P≤0.1，I2≥50%)，則采用隨機效應模型分析。若異質性過大或無法分析異質性來源，則僅進行描述性分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索得到相關文獻191篇，未檢索到英文文獻。通過NoteExpress 3.2.0剔除各數據庫間重復文獻123篇，剩余68篇。閱讀題目、摘要，根據納入與排除標準剔除文獻48篇，閱讀全文后剔除文獻7篇，最終納入13項RCT[18-30]，均為中文文獻。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本情況 13項RCT共涉及1 513例室性期前收縮病人，所有RCT均提及病人年齡，年齡為20～80歲；此外，13項RCT均采用聯用益心舒膠囊口服治療，口服劑量為1.2 g，每日3次，療程為4周。納入研究基本情況詳見表1。

表1 納入研究基本情況

2.3 文獻質量評價 納入的13項RCT中，有1項RCT[25]報告了具體分組方法，為隨機數字表法，1項研究[24]報告了隨機隱藏方法，為密封信封法，評價為低風險，其余11項研究未表明具體分組方法，評價為不清楚；1項RCT[25]報告使用雙盲方法，評價為低風險，其余研究均未說明是否使用盲法，風險評估為不清楚；所有研究均無不完整結局報告，風險評價為低風險；均未提及選擇性報告偏倚，風險評價為不清楚。納入研究的偏倚風險評價見圖2、表2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價

表2 納入研究的質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 24 h室性期前收縮次數 5項RCT[23，26，28-30]報道了24 h室性期前收縮次數，涉及676例病人。各研究間統計學異質性較大(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊4周，每24 h可平均減少室性期前收縮1 250次，差異有統計學意義[MD=-1.25，95%CI (-2.46，-0.03)，P=0.04]，詳見圖3。經敏感性分析，去掉2項研究[26，30]后，異質性降低(I2=0%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，每24 h平均減少室性期前收縮1 240次，差異有統計學意義[MD=-1.24，95%CI(-1.45，-1.03)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖3 兩組24 h室性期前收縮次數比較的Meta分析森林圖

圖4 去除2項研究后兩組24 h室性期前收縮次數比較的Meta分析森林圖

2.4.2 臨床療效 9項RCT[18-20，23-26，29-30]報道了室性期前收縮療效，涉及979例病人。各研究統計學異質性較小(P=0.42，I2=2%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊較常規抗心律失常藥物治療能提高室性期前收縮臨床療效[OR=2.93，95%CI(2.15，3.99)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組室性期前收縮療效比較的Meta分析森林圖

2.4.3 Lown分級 2項RCT[23，29]報道了Lown分級，涉及215例病人。各項研究間統計學異質性較小(P=0.17，I2=47%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊較常規抗心律失常藥物治療能有效改善Lown分級[OR=2.78，95%CI(1.52，5.06)，P=0.000 9]。詳見圖6。

圖6 兩組Lown分級比較的Meta分析森林圖

2.4.4 SDNN 3項RCT[20，24，26]報道了SDNN ，涉及400例病人。各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2 =99%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊較常規抗心律失常藥物治療可改善SDNN[MD=51.54，95%CI(2.11，100.96)，P=0.04]。詳見圖7。經敏感性分析，去除1項研究[24]后，異質性降低(P=0.28，I2=15%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊較常規抗心律失常藥物治療可改善SDNN[MD=19.84，95%CI(15.09，24.60)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖7 兩組SDNN改善情況比較的Meta分析森林圖

圖8 去除1項研究后兩組SDNN改善情況比較的Meta分析森林圖

2.4.5 癥狀療效 8項RCT[18，20-22，25，27-28，30]報道了癥狀療效，涉及998例病人。各項研究間存在中等統計學異質性(P=0.05，I2=50%)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊較常規抗心律失常藥物治療能改善癥狀療效[OR=3.46，95%CI(2.13，5.62)，P<0.000 01]，詳見圖9。經敏感性分析，去除1項研究[21]后，異質性降低(P=0.56，I2=0%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊較常規抗心律失常藥物治療可改善癥狀療效[OR=2.81，95%CI(1.98，3.99)，P<0.000 01]。詳見圖10。

圖9 兩組癥狀療效比較的Meta分析森林圖

圖10 去除1項研究后兩組癥狀療效比較的Meta分析森林圖

2.4.6 心電圖療效 5項RCT[21-22，25，27-28]報道了心電圖療效，涉及626例病人。各項研究間統計學異質性較小(P=0.98，I2=0%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊較常規抗心律失常藥物治療能改善心電圖療效[OR=2.93，95%CI(1.96，4.37)，P<0.000 01]。詳見圖11。

圖11 兩組心電圖療效改善情況比較的Meta分析森林圖

2.4.7 心悸癥狀療效 3項RCT[23，25，30]報道了心悸癥狀療效，涉及352例病人。各項研究間統計學異質性較大(P=0.10，I2=57%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊較常規抗心律失常藥物治療能改善心悸癥狀[OR=2.81，95%CI(1.18，6.69)，P=0.02]。詳見圖12。經敏感性分析，去除1項研究[25]后，異質性降低(P=0.24，I2=28%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊較常規抗心律失常藥物治療能改善心悸癥狀[OR=3.97，95%CI(2.08，7.57) ，P<0.000 1]。詳見圖13。

圖12 兩組心悸癥狀療效比較的Meta分析森林圖

圖13 去除1項研究后兩組心悸癥狀療效改善情況比較的Meta分析森林圖

2.4.8 胸悶痛癥狀療效 3項RCT[23，25，30]報道了胸悶痛癥狀療效，涉及352例病人。各項研究間異質性較大(P=0.11，I2=55%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊較常規抗心律失常藥物治療能改善胸悶痛癥狀[OR=2.40，95%CI(1.23，4.67)，P=0.01]。詳見圖14。經敏感性分析，去除1項研究[25]后，異質性降低(P=0.68，I2=0%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊較常規抗心律失常藥物治療能改善胸悶痛癥狀[OR=3.35，95%CI(1.97，5.72)，P<0.000 01]。詳見圖15。

圖14 兩組胸悶痛癥狀療效比較的Meta分析森林圖

圖15 去除1項研究后兩組胸悶痛癥狀療效比較的Meta分析森林圖

2.4.9 氣短乏力癥狀療效 3項RCT[23，25，30]報道了氣短乏力癥狀療效，共納入352例病人。各項研究間異質性較小(P=0.56，I2=0%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊較常規抗心律失常藥物治療能改善氣短乏力癥狀[OR=2.20，95%CI(1.40，3.47)，P=0.000 6]。詳見圖16。

圖16 兩組氣短乏力癥狀療效比較的Meta分析森林圖

2.4.10 安全性分析 納入的文獻均提及不良反應，4篇提及未出現不良反應，其余9篇[19，22-24，26-30]均提及具體不良反應，如惡心、頭暈、失眠、心動過緩等。其中，1項RCT[22]對照組有2例病人因嚴重心動過緩而被迫停藥，其余出現不良反應病人均可耐受或自行緩解。各研究間統計學異質性較小(P=0.23，I2=24%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，聯用益心舒膠囊較常規抗心律失常藥物治療能減少不良反應發生率[OR=0.51，95%CI(0.32，0.81)，P=0.004]，詳見圖17。具體不良反應發生情況見表3。

圖17 兩組不良反應發生情況比較的Meta分析森林圖

表3 不良反應發生情況

2.5 偏倚分析 采用倒漏斗圖作為評價發表偏倚的標準，以臨床療效進行漏斗圖分析，漏斗圖提示左右基本對稱，故存在發表偏倚的可能性小。詳見圖18。

圖18 室性期前收縮療效改善情況漏斗圖

3 討 論

室性期前收縮作為臨床常見室性心律失常，其藥物治療一直是心血管疾病研究的熱點。近年來，國內外學者運用中西醫結合治療室性心律失常取得一定進展，明確了補虛類中成藥對室性期前收縮的治療作用，為室性期前收縮的治療提供了新思路[8-9]。益心舒膠囊以中醫經方生脈散為核心，加用黃芪增加補氣之功，加川芎、丹參增加活血行氣之效，添上山楂更是能起到調節血脂的作用[31]，臨床常用于治療冠心病氣陰兩虛兼血瘀證，還可用于治療多種心律失常見氣虛表現者[32]。 室性期前收縮病人常出現心悸、胸悶痛、氣短乏力、自汗等氣陰兩虛之象，故可用益心舒膠囊益氣養陰、活血化瘀，以緩解癥狀，減少發作頻率[33]。本研究對聯用益心舒膠囊治療室性期前收縮的療效及安全性進行系統評價，以期為中西醫結合臨床治療室性期前收縮提供證據支持。

3.1 研究結果

3.1.1 Meta分析結果 本Meta分析主要針對室性期前收縮病人在常規西藥治療基礎上聯用益心舒膠囊治療的臨床療效及安全性進行評價，納入的研究均采用2個及以上研究指標來證明聯用益心舒膠囊對室性期前收縮病人的療效。結果顯示，在常規西藥治療過程中聯用益心舒膠囊，能夠有效降低24 h室性期前收縮次數來緩解其發作頻率，還能改善SDNN，證明該藥可調節心臟自主神經功能紊亂[34]，提高Lown分級以降低室性期前收縮危險程度；此外，能明顯緩解心悸、胸悶痛、氣短乏力等典型癥狀，提高室性期前收縮療效、癥狀療效與心電圖療效，說明可在一定程度上修復心肌缺血再灌注損傷[35]，改善病人生活質量。在益心舒膠囊治療室性期前收縮的安全性方面，納入研究結果表明，聯用益心舒膠囊后不良反應發生率較單用常規西藥治療明顯降低，所提及的不良反應包括心動過緩、頭暈、惡心、失眠等，不做任何處理可自行好轉，表明益心舒膠囊可能對常規抗心律失常藥物在心血管系統、神經系統與胃腸道系統的副作用方面起到一定程度的緩解作用，這可能與調節自主神經功能紊亂有關[34]，故比單用常規西藥的安全性更高，表明其臨床使用安全、可靠。

3.1.2 文獻質量分析及異質性分析 本Meta分析納入的文獻質量等級主要根據以下幾個方面進行評估：納入13篇文獻都涉及隨機分組，有1項RCT[25]報告了具體分組方法為隨機數字表法，1項RCT[24]報告了隨機隱藏方法為密封信封法，其余11篇均未明確敘述具體的隨機方法；1項研究[25]明確敘述采取雙盲，其余12篇均未對盲法進行表述；3項研究[18，29-30]明確記載失訪和退出病例，其余10篇對于失訪和退出均未進行描述，可能存在隱瞞陰性結果的情況；納入的研究均為單中心臨床試驗?？傊?，納入文獻質量評價等級不高，從而減弱了益心舒膠囊對室性期前收縮有效的證據效力。異質性分析方面，大部分療效客觀指標因其使用相同的標準，故結果無明顯的異質性；對于部分文獻中需要定量測量的指標，如24 h室性期前收縮次數、SDNN等，不同的試驗研究方法可能會對其測量結果產生影響，可在Meta分析中發現異質性過大，故進行敏感性分析，盡量降低文獻的異質性，提高系統評價的研究質量。

3.2 研究局限性 本研究在檢索文獻過程中進行了中文、英文文獻檢索，但最終未檢索到相關英文文獻，這可能與國外期刊涉及中成藥均要求單體成分有部分關系。納入的研究中8項RCT樣本量≥100例，其余5項RCT樣本量均不足100例；納入的研究僅有1項實施雙盲，其余12項均未實施；有1項描述具體隱藏方案為密封信封法，其余均未提及；且均為單中心臨床試驗，存在盲法偏倚風險與選擇偏倚風險。本研究部分納入文獻對于病人的納入及排除標準、室性期前收縮Lown分級等資料未給出明確描述，故對最終的療效評價存在著一定的影響。

3.3 對科研工作的啟示 通過本系統綜述與Meta分析可初步評估聯用益心舒膠囊治療室性期前收縮安全可靠，但因缺乏相關的基礎研究與高質量臨床試驗而未能有效評估。故在今后聯用益心舒膠囊治療室性期前收縮的研究中，不僅需要大量基礎機制研究以明確藥物作用靶點及通路，還需要更多大樣本量、多中心、雙盲的RCT。臨床試驗設計方面，應統一室性期前收縮病人納入標準、排除標準與療效評判標準。此外，還應對長期聯用益心舒膠囊的病人進行生活質量評價，以進一步驗證其療效及遠期預后情況，為系統評價提供高質量的臨床證據支持。本研究發現聯用益心舒膠囊對SDNN起到一定改善作用，故后續研究可以從調節心臟自主神經功能紊亂方面入手，深入挖掘該藥治療室性期前收縮的機制。

3.4 對臨床治療的啟示 本研究通過對益心舒膠囊聯合常規西藥治療室性期前收縮的RCT進行Meta分析后認為，聯用益心舒膠囊可降低室性期前收縮的發作頻率與危險程度、改善心臟自主神經功能、緩解臨床癥狀、減少單用西藥的不良反應，從而增加臨床獲益，拓寬了氣陰兩虛型室性期前收縮的中西醫結合治療思路，也可指引后續研究者在室性期前收縮其他中醫證型方面探索有效安全的中藥干預方式，如桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療心陽不振型室性期前收縮[36]、炙甘草湯治療陰陽兩虛型室性期前收縮[37]等。此外，這為中西醫病證結合治療心血管疾病的可行性提供了有力證據支持，進一步鼓舞臨床工作者在難治性疾病方面運用中醫藥進行不斷探索與創新。