大直徑特發性黃斑裂孔的治療現狀及進展

范小娥 綜述 任新軍 李筱榮 審校

天津醫科大學眼科醫院 天津醫科大學眼視光學院 天津醫科大學眼科研究所 天津市視網膜功能與疾病重點實驗室 天津市眼科學與視覺科學國際聯合研究中心 300384

特發性全層黃斑裂孔(idiopathic full-thickness macular hole，FTMH)是指無明確原因出現的黃斑區視網膜神經上皮層全層組織的缺失，區域包含視網膜內界膜(internal limiting membrane，ILM)層至光感受器細胞層[1-3]。Gass[1]將FTMH分為4期，包括Ⅰ期先兆黃斑裂孔(macular hole，MH)、Ⅱ期小MH(孔徑<400 μm)、Ⅲ期大MH(孔徑≥400 μm)和Ⅳ期全層MH伴玻璃體后脫離。隨著光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)技術的飛速發展，國際玻璃體黃斑研究小組于2013年對玻璃體黃斑界面疾病進行了新的定義和分期，根據OCT水平方向MH的最小直徑大小將FTMH分為小MH(孔徑≤250 μm)、中等MH(250 μm<孔徑≤400 μm)和大MH(孔徑>400 μm)及全層MH不伴玻璃體黃斑牽拉[4]。大部分研究將MH直徑>400 μm定義為大裂孔[1,4,7-8]。

Gass[1]提出黃斑中心凹前玻璃體皮質收縮所產生切線方向的牽拉力是FTMH形成的主要原因。FTMH組織病理學機制為Müller細胞、星形神經膠質細胞和肌成纖維細胞等遷移至ILM，并在黃斑中心凹表面增生，玻璃體皮質細胞重塑及其內表面細胞膜收縮形成牽拉[5]。因此，解除黃斑中心凹前的牽拉是FTMH手術的關注點，目前玻璃體切割、ILM剝除、FIMH首次手術后的MH閉合率高達90%～98%，且70%患者術后視力提高[6-7]；然而，大直徑FTMH首次手術后MH閉合率低，約56%[8]。Ch'ng等[9]回顧分析了258例直徑>400 μm的FTMH患者術后MH閉合率，其中400～477 μm組MH閉合率為98%(64/65)，478～558 μm組為91%(59/65)，559～649 μm組為94%(60/64)，650～1 416 μm組為76%(49/64)；首次手術后MH未閉合者，行二次手術的成功率也較低。MH越大，手術后MH閉合率越低，MH的直徑是影響其手術效果的重要因素。

為促進大直徑FTMH術后的解剖復位和功能恢復，多種手術方式如ILM翻轉術、擴大范圍的ILM剝除術，不同組織瓣膜移植術，生物材料等輔助技術不斷出現和發展，均取得了一定療效(表1)。不同手術方法各有特點，為便于針對性地進行研究、探討和交流，現就大直徑FTMH現有相關治療方式及進展作一綜述。

表1 不同手術方式治療大直徑FTMH的重要文獻文獻手術類型眼數裂孔直徑(μm)裂孔閉合率(%)術前/術后視力隨訪時間(個月)Michalewska等[10]ILM翻轉術50415-1 61898BCVA:0.078/0.2820Chen等[11]ILM翻轉術8400-905100logMAR:0.9±0.3/0.6±0.23Michalewska等[16]顳側ILM翻轉術44400-84193LogMAR:1.02 /0.4512Bae等[24]擴大范圍ILM剝除術29335.3±158.896.9ETDRS:49.7±10.9/68.8±10.46Yao等[25]MHCI評估ILM剝除范圍2 DD組63476.24±210.2882.5ETDRS:41.51±15.03/66.57124 DD組58493.48±195.0491.4ETDRS:42.28±15.01/68.5312Morizane等[31]游離自體ILM瓣移植術10442-78990logMAR:0.99±0.25/0.57±0.3612±5Chen等[34]自體晶狀體囊膜移植術20415-1 23075LogMAR:1.53±0.39/1.07±0.3524.35±14.67Zhang等[41]HucMSC-Exo輔助術5695-932804例患者術后視力不同程度提高,1例視力維持穩定13-36 注:ILM:內界膜;MHCI:黃斑裂孔愈合指數;DD:視盤直徑;HucMSC-Exo:臍帶間充質干細胞來源的外泌體

1 ILM翻轉術

ILM翻轉術指在距MH約2個視盤直徑(disk diameters，DD)處環形撕除ILM，保留MH邊緣與ILM相連，運用笛針使ILM瓣懸浮于玻璃體腔中，用玻璃體切割頭或眼內剪對ILM進行適度修剪，將ILM瓣翻轉后覆蓋填塞到MH中。目前ILM翻轉術治療FTMH的機制尚不明確，主要有2種解釋：一是翻轉后的ILM為膠質細胞提供支架，促進視網膜內及ILM上的膠質細胞增生，促使光感受器細胞向MH中央遷移，從而促進MH閉合；二是翻轉后的ILM可阻止玻璃體腔內的液體進入MH，隔離覆蓋住MH可以促進MH內視網膜下液吸收和MH邊緣貼合。

2010年，Michalewska等[10]在一項前瞻性臨床隨機對照試驗中，首次應用ILM翻轉術治療了101例孔徑>400 μm的FTMH，隨訪12個月發現ILM翻轉組首次手術MH閉合率為98%，高于單純ILM剝除組的88%，且ILM翻轉組患者術后視力優于單純ILM剝除組。該研究中根據OCT結果將MH的愈合形態分為4種類型：(1)正常愈合 恢復成為正常的黃斑中心凹形態；(2)U形 呈U字型，基本恢復成為正常的黃斑中心凹形態；(3)V形 黃斑中心凹接近豎直的愈合形態；(4)W形 在黃斑裂孔中心凹間，視網膜神經上皮層缺失，視網膜色素上皮層(retinal pigment epithelial layer，RPE)直接暴露于玻璃體腔。術后閉合孔再開放者主要為W型愈合，患者愈合后視力較差；ILM剝除組有25%的病例為此類型愈合；而ILM翻轉組手術后，OCT觀察到的MH愈合形態多為U形及V形，未出現MH的復發，表明ILM翻轉術可提高大直徑FTMH的閉合率[10]。該研究未對2個組患者外層視網膜光感受器層修復的情況進行比較。Chen等[11]對8眼直徑>400 μm的FTMH患者ILM翻轉術后黃斑功能恢復情況進行研究，發現7例患者術后最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)及多焦視網膜電圖(multifocal electroretinography，mfERG)值均較術前提高，1例患者術后BCVA較術前提高，術后mfERG值維持穩定。術后MH全部閉合，mfERG示P波及N1波振幅在術后逐漸恢復。Mahalingam等[12]采用ILM翻轉術治療5眼直徑728～995 μm的FTMH，發現術后MH閉合率和視力提高率均達100%。隨后，Narayanan等[13]采用ILM翻轉手術治療直徑為(1 162.8±206.0)μm的FTMH，術后MH均可達到解剖愈合，但視功能較術前改善不明顯。Khodani等[14]采用ILM翻轉術治療5例5眼直徑>1 000 μm的超大直徑FTMH，其中4眼MH術后完全解剖愈合，1眼MH直徑較術前縮小，5眼視力均有提高。

在MH手術過程中，ILM剝除時可對視網膜神經節細胞產生機械性損害，引起視網膜神經纖維層水腫、增厚[15]。Michalewska等[16]改良了ILM翻轉技術，即保留MH鼻側約1/4象限的ILM，顳側撕除距中心凹約2.0 DD的ILM后覆蓋填塞MH；與常規ILM翻轉術組比較，該改良手術能達到相同的MH閉合率及視功能改善，同時可減少鼻側視網膜神經纖維層的醫源性損害。

ILM翻轉術中MH上覆蓋的為折疊的ILM，ILM為多層褶皺組織的無序填充，并非真正意義上的瓣，部分患者術后黃斑區呈瘢痕凸起，結構異常。有研究提出單層ILM翻轉覆蓋，即從MH上方取1 DD大小ILM瓣，用鑷子向下翻轉ILM瓣，使之形成單層ILM覆蓋整個MH，并采用重水輔助固定ILM瓣，更利于術后黃斑中心凹結構的恢復，避免形成組織堆積，且利于黃斑區結構的重塑，使黃斑區結構恢復得更為平整、規則[17-18]。另外，用單層ILM瓣膜覆蓋MH而非填塞，可減少手術操作時器械對黃斑區的損傷，也可減輕染色劑進入黃斑區對視網膜組織造成的毒性作用。

ILM翻轉術可用于大直徑FTMH的治療，但其具體的適用的孔徑范圍并不明確。Yamashita等[19]回顧性研究發現，單純ILM剝除組中孔徑400～550 μm和>550 μm FTMH患眼術后的MH閉合率分別為95.2%和88.4%，而ILM翻轉組不同孔徑FTMH患眼MH閉合率均為100%，但2個組間各孔徑MH的閉合率比較，差異無統計學意義。Duker等[4]對直徑>700 nm的MH進行手術治療，發現單純ILM剝除組患眼MH閉合率為69.2%，ILM翻轉組為100%，2個組比較差異無統計學意義。然而，劉廣鋒等[20]研究發現，孔徑>550 μm的FTMH患眼ILM翻轉術后MH閉合率明顯高于單純內界膜剝除。目前，關于ILM翻轉術是否在視網膜外層修復及視功能恢復方面更具優勢，術后修復的組織成分是否有利于視功能恢復的研究較少，還需進一步研究探索。

ILM翻轉術也存在一些不足之處。Michalewska等[10]研究發現，7例FTMH患眼ILM翻轉術中在進行氣液交換時ILM瓣被吸走。為更好地固定翻轉的ILM瓣，術中于ILM瓣上添加透明質酸鈉(黏彈劑)能有效提高術中及術后ILM瓣的穩定性[21]；也可在氣液交換時采用重水(全氟辛烷)來輔助固定ILM瓣，氣液交換之后緩慢吸除所有的重水，從而提升大直徑特發性黃斑裂孔(idiopathic macular hole，IMH)的手術成功率[18]。Imai等[22]研究發現，ILM翻轉術后RPE萎縮面積有逐漸擴大趨勢。同時，該方法不適用于初次行ILM剝除后復發的患者。

2 擴大范圍ILM剝除

ILM剝除治療FTMH的主要的目的是誘導膠質細胞增生，從而促進MH愈合，擴大范圍ILM剝除能夠更大程度解除玻璃體和ILM對黃斑區視網膜表面切線方向的張力，有助于MH的解剖復位和功能恢復；對于常規范圍ILM剝除后愈合困難的大直徑FTMH患者，擴大范圍ILM剝除不失為良好的治療選擇[14]。

FTMH手術中，常規ILM剝除以黃斑為中心，在視網膜顳側血管弓范圍內撕除約2～5 DD ILM。擴大范圍ILM剝除是指將剝除范圍擴大至顳側上下血管弓及以外的ILM。Al Sabti等[23]應用擴大范圍ILM剝除術治療2例直徑分別為773 μm和1 147 μm的FTMH，術后MH均閉合，其中1 147 μm的患者視力從指數提高到20/300。Bae等[24]比較剝除0.75 DD和1.5 DD范圍的ILM對大直徑FTMH的影響，發現更大范圍的ILM剝除可更大程度地解除對MH的牽拉，剝除1.5 DD范圍組患眼術后MH閉合率和BCVA較剝除0.75 DD范圍組高，且視物變形等癥狀較0.75 DD范圍組明顯改善。趙明威教授團隊提出能較為準確預測MH手術預后的新指標——黃斑裂孔愈合指數(macular hole closure index，MHCI)，即用圖像處理軟件測量出MH兩側外界膜斷端至光感受器脫離起點之間的曲線距離之和與MH基底最大直徑的比值，并基于該指標對FTMH患者進行了前瞻性研究發現，對于MHCI≤0.5的患者，剝除4 DD范圍ILM能獲得良好愈合，對于MHCI>0.5的患者，剝除2 DD范圍ILM能在取得良好愈合的基礎上，保留更多的ILM生理功能；對于大直徑FTMH患者，可以根據MHCI來指導術中ILM剝除范圍大小的選擇，為患者提供個體化手術治療方案[25]。

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ILM對維持視網膜正常結構及功能的完整性具有重要意義。ILM剝除可對Müller細胞末端尾足產生創傷，導致視網膜神經膠質細胞增生，可進一步增強MH區牽拉、收縮力，從而影響MH修復[26]。ILM菲薄，且在黃斑中心凹及大血管處與玻璃體皮質黏附緊密，ILM剝除時容易發生視網膜的醫源性損傷。Terasaki等[27]觀察一組FTMH患者ILM剝除后視網膜功能變化，發現ILM剝除組視網膜電圖(electroretinogram，ERG)潛伏期較ILM未剝除組延長，b波振幅降低，術后6個月仍維持在較低水平。這些改變可能與ILM剝除對Müller細胞造成結構及功能損傷有關[26]。究竟各不同直徑MH適合做多大范圍的ILM剝除，目前尚未明確，還需要根據術者的經驗決定。選擇ILM剝除范圍時，在最大程度解除黃斑牽拉的基礎上盡可能保護黃斑結構的完整性是手術的關鍵點[24]。

MH大小并非是影響FTMH手術成功的唯一因素，MH的形狀及ILM剝膜起始位點等也是手術的關注點。OCT圖示矩形孔，即MH最小直徑與MH基底直徑數值差異較小時，擴大ILM剝除范圍對MH修復無明顯優勢，而MH最小直徑與MH基底直徑數值差異較大的三角形MH，特別是三角形大直徑FTMH，擴大范圍ILM剝除能有效地解除牽拉，促進MH形態修復[28]。對于處于Ⅳ期FTMH伴玻璃體后脫離患眼時，不論MH孔徑大小，均適合擴大范圍ILM剝除[29]。

ILM在黃斑中心凹處最厚，在黃斑顳側視網膜處最薄，中心凹鼻側視網膜處有乳斑束，建議ILM剝膜起始位點從中心凹上方或下方1 000 μm處視網膜開始剝離最佳，可減少醫源性損傷[26]。在行ILM剝除時，需綜合考慮MH的形狀及ILM剝膜起始位點。

3 不同組織瓣膜移植術

3.1 游離自體ILM瓣移植術

游離自體ILM瓣移植術是一種治療初次手術術后未愈合FTMH的安全有效的方法。植片來源選擇后極部原剝除范圍之外任意位置的ILM，或初次手術ILM剝除的范圍較小時直接自初次手術ILM剝除邊緣開始剝離合適大小ILM植片[30]。具體步驟為將一片大小合適的自體ILM移植入MH中，使ILM位于MH邊緣的神經上皮之下。與ILM翻轉術作用機制相似，移植到MH底部的ILM可作為支架，促進膠質細胞增生，進而促進MH的修復。Morizane等[31]采用游離自體ILM瓣移植術治療4例眼病程超過1年的孔徑>400 μm的FTMH患者，術后MH均閉合，視力均有不同程度提高。De Novelli等[30]將此項技術應用于10眼孔徑>500 μm且病史長于18個月的FTMH，隨訪6個月后發現患眼MH閉合率為100%，患者BCVA較術前均有提高；但部分患眼OCT檢查顯示MH呈W形愈合，視網膜色素上皮裸露。Dai等[32]采用自體ILM瓣移植術治療孔徑>500 μm的初次手術后未愈合的FTMH，隨訪2年，發現MH閉合率達92.3%(12/13)，76.9%(10/13)患眼術后視力較術前明顯提高，其余患眼視力也維持穩定。

3.2 自體晶狀體囊膜移植

晶狀體囊膜主要成分為Ⅳ型膠原、層黏聯蛋白和纖維連接蛋白，且其具有透明、無血管、無活性免疫細胞等特征[33]。晶狀體囊膜可作為MH手術中ILM的潛在替代物。自體晶狀體囊膜移植術適用于同時需行晶狀體摘除且無法獲取合適ILM來源的IMH患者。Chen和Yang[34]首次應用自體晶狀體囊膜移植手術治療20眼大直徑FTMH，術后所有患眼MH閉合良好，視力均有不同程度提高。晶狀體囊膜較ILM硬且厚，術中容易填塞入裂孔，但較難固定。Peng等[35]采用自體晶狀體囊膜移植術聯合自體血治療大直徑IMH，術后MH閉合率達90%，并發現自體血可輔助固定移植的晶狀體囊膜，同時其富含的細胞成分和生長因子等可促進MH的愈合，還可減輕染料對視網膜的毒性。Yepez等[36]應用自體晶狀體囊膜移植術治療2例超大裂孔IMH，術后視力和裂孔形態維持穩定。

3.3 自體視網膜神經上皮層移植術

自體視網膜神經上皮層移植術適用于人工晶狀體眼且初次ILM剝除術后MH未閉合患者；術中在視網膜顳側或鼻側取1～2裂孔直徑大小視網膜神經上皮植片放入MH中。De Giacinto等[37]采用自體視網膜神經上皮層移植術治療1例孔徑為850 μm的復發IMH患者，術后1個月MH閉合，隨訪10個月BCVA從20/400上升到20/100，OCT圖像示植片與視網膜結合良好，視網膜光感受器內外節層連接趨于完整。Ding等[38]采用自體視網膜神經上皮層移植術治療初次手術后MH未閉合的大直徑IMH合并視網膜脫離的患者5眼，術后所有患眼MH均閉合，4眼術后視力不同程度提高，1眼視力維持穩定，視網膜神經上皮層植片較ILM厚，易填塞，但氣液交換時同樣可出現植片漂浮及被吸走現象，術中可采用重水輔助固定植片。為減輕重水及硅油對視網膜造成的損傷，Liu等[39]應用自體血固定自體視網膜神經上皮層移植片治療1例多次復發IMH的患者，BCVA由術前的20/500提高至術后的20/50，裂孔閉合。

4 間充質干細胞的應用

干細胞作為新興的細胞治療手段，逐漸受到醫學研究者的關注，其作用機制包括分化和旁分泌。隨著研究的深入，干細胞衍生的外泌體在機體的組織損傷、修復和保護方面有著巨大潛能。臍帶間充質干細胞來源的外泌體(human umbilical cord mesenchymal stem cells-derived exosome，HucMSC-Exo)具有多種生物功能，如神經保護、組織創傷修復等，且其生物相容性風險和免疫排斥反應低。李筱榮教授團隊在激光誘導的視網膜損傷小鼠模型的研究中發現，HucMSC-Exo可有效促進視網膜組織結構及神經功能的修復；該團隊同時對玻璃體切割術后大直徑IMH患者玻璃體腔注射HucMSC-Exo，發現其可促進MH愈合和視網膜神經功能修復[40-41]。

上述手術方法各有特點，均可不同程度促進大直徑FTMH的MH閉合，改善視功能。也有研究報道采用笛針按摩、負壓吸引、MH內RPE激光光凝、弓形視網膜切開松解等不同手術方式治療大直徑FTMH，取得了一定的效果[42-45]。對于大直徑FTMH的治療，在獲得理想的MH閉合率和功能恢復的基礎上，眼科醫師一直在探索和嘗試不同的手術方式和輔助技術。目前多數文獻報道，大直徑FTMH的治療以ILM翻轉術為主，但對于初次手術后MH未閉合、MH閉合后復發需再次手術或合并人工晶狀體眼等復雜的大直徑FTMH患者，擴大ILM剝除范圍、不同組織瓣膜移植、干細胞應用、組織工程視網膜移植及生物材料填充等均可能是未來治療選擇的方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突