氨甲環酸在手術患者中的應用進展

劉迎壯，李 納，楊慶彬，周 琦，焦勇強，趙素斌

目前，在手術過程中出血是較為常見的一種情況，術中出血會造成嚴重的低血壓，心肺腎損傷，急性凝血病和代謝酸中毒等一些嚴重的并發癥，使患者預后不佳。纖維蛋白溶解亢進導致的術中出血是主要原因之一。氨甲環酸（Tranexamic acid,TXA）、抑肽酶、氨基己酸等是目前為止應用最為廣泛的抗纖維蛋白溶解劑，抑肽酶由于其嚴重的不良反應，漸漸退出應用市場，而TXA 目前已被證明可以有效減少各種手術導致的出血及在一些情況下可以降低死亡率，并且不良反應較小。如著名的WOMAN 試驗[1]顯示，與安慰劑相比，TXA 可以減少手術患者約1/3 的失血，該項薈萃分析表明TXA 對患者的生存有益。

目前TXA 在一些外科領域應用較為廣泛，本篇綜述旨在尋找TXA 最新應用數據，包括在創傷外科、產科手術、肝臟手術、骨科手術及神經外科手術當中其應用途徑、劑量、相關不良反應等，進一步探討TXA 應用效益和可能風險，為臨床醫生提供最佳應用方案。

1 氨甲環酸的作用機制

纖溶酶是一種具有胰蛋白酶樣特異性的絲氨酸蛋白酶，并被多種纖溶酶原激活劑從纖溶酶原激活。TXA是外科中使用較為廣泛的止血劑，是一種人工合成的賴氨酸衍生物，與纖溶酶原的賴氨酸結合位點具有高親和性。機體應用高劑量TXA 時，使纖溶酶受到抑制不能與纖維蛋白結合從而失去其降解纖維蛋白的酶活性；低劑量應用TXA 則抑制纖溶酶原的活化作用，TXA通過抑制纖維蛋白凝塊的裂解啟動止血[2-4]。TXA 遵循使用兩室模型最好地描述的一階動力學，總的身體清除率近似于腎小球濾過率。術中和術后最初6 h的平均血漿TXA濃度始終高于建議的閾值，以實現對組織纖溶酶原激活物的100%抑制和80%抑制[5]。TXA 除具有止血作用外，還可以通過抑制血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）過度表達和激活，進一步抑制血管生成；也可通過與酪氨酸競爭，干擾其代謝作用，使黑色素生成減少及通過增加表皮細胞數量增強透明質酸合成，起到抗衰老和抗光老化作用，此外還抑制凝肽的產生，起到抗變態和抗炎作用[6-7]。

1.1 氨甲環酸適應癥 TXA最早批準應用于血友病患者的拔牙中，以減少或預防出血。隨后，TXA 開始應用于外科手術中，首次在心臟外科手術中應用以減少出血，然后廣泛應用于其他外科領域，如骨科中關節置換術、脊柱手術，神經外科，婦產科，泌尿外科，肝臟外科和整形手術等。其次，TXA 還可以應用在月經過多、眼前房積血、鼻出血、黑斑病的疾病中，并且是治療遺傳性血管性水腫的二線藥物[8-9]。

1.2 氨甲環酸不良反應 ①靜脈血栓栓塞：導致靜脈血栓栓塞疾病發作機制是TXA 是一種抗纖溶酶，可以競爭性抑制纖維蛋白酶原向纖維蛋白溶酶轉化，引起靜脈栓塞疾?。ㄉ铎o脈血栓栓塞、冠心病、中風、肺栓塞）的發生。Sara P.Myers等[11]針對TXA引起靜脈血栓栓塞事件的研究發現，TXA可能是靜脈血栓栓塞發展的獨立因素。但是多項多學科的大量研究發現，TXA 組與對照組相比，靜脈血栓栓塞事件的發生的差異無統計學意義[12-14]。②癲癇發作：癲癇發作最早是在心臟外科手術中應用TXA 后發現的[15]。之后又發現在神經鞘內注射后癲癇發作的病例報告[16]。一項由Zhang等[17]研究的關于在心臟外科手術患者中應用TXA 致癲癇發作的薈萃分析研究中結果顯示：在心臟外科手術患者中，TXA 是增加癲癇發作的決定性危險因素，而且TXA 相關癲癇發作率與TXA 劑量之間具有劑量效應反應。美國區域麻醉和疼痛醫學學會（American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine,ASRA）和美國髖關節和膝關節外科醫生協會發布的應用TXA 的臨床指南中使用TXA 可以減少手術失血量和輸血率，并且沒有實質性證據表明不同給藥途徑或劑量的TXA 之間在功效或安全性方面存在差異，也沒有證據表明血栓栓塞或心血管事件發生風險增加[18]。TXA還有一些其他并發癥的發生，如超敏反應所致蕁麻疹、皮疹，胃腸道的反應，急性肝腎損傷，神經毒性，急性腎皮質壞死，中毒性表皮壞死溶解等[17,19]。

2 氨甲環酸在外科手術中的應用

2.1 創傷手術 創傷是全球范圍內主要死亡原因，在5～45 歲人群中，創傷是第二大死亡原因。由于創傷后出血而導致的死亡，在全球有超過四百萬人[11]，而在戰場上，創傷致大出血更是占首要因素[20]。TXA 可以抵消在創傷期間增加的纖溶酶原和纖溶酶的潛在促血栓形成作用，從而降低死亡率[21]。Ayman等[14]收集卡塔爾國家創傷登記處數據庫，納入了204 例患者（TXA 組為102 例，對照組為102 例）的一項回顧性研究。在該研究中，幾乎所有患者中的50%需要早期手術，在接受手術的患者中，接受院前TXA 的患者與非TXA 組相比，輸血量顯著降低（P=0.001）。在TXA組中，在48 h內較早死亡的患者也相對較少，這表明TXA 對出血患者具有有益的作用。結論，院前TXA 給藥與較少院內輸血有關。但是，血栓栓塞事件和死亡率的非顯著差異需要在較大的臨床試驗中進一步評估。一篇綜述納入三項RCT 試驗，通過多重分析比較，作者得出結論TXA 可安全降低出血患者的死亡率。由于有證據表明出血造成的死亡影響取決于傷害與治療之間的時間間隔，因此應盡早在傷害發生后的3 h 內給予TXA，因為晚于此治療時間可能不太有效，并且可能有害[22]。

2.2 產科手術 全球每2 min 就有一例與妊娠有關的死亡，其中1/3是由于嚴重的產后出血（postpartum hemorrhage,PPH）造成的，產后出血是導致產婦死亡和分娩后嚴重并發癥的主要原因，在美國，每一千個住院的妊娠患者，就有6 例需要這些措施，而TXA 可以競爭性與纖維蛋白溶解酶結合，抑制纖維蛋白凝塊溶解，進而減少產后出血[23-25]。在一項多中心多國家雙研究盲法安慰劑對照隨機化臨床試驗，將20 060例臨床診斷為產后出血的婦女隨機使用TXA 或安慰劑。結果顯示出血死亡顯著減少(風險比0.81)。并且兩組患者在靜脈血栓栓塞、器官衰竭或敗血癥發生率方面沒有差異。因此，世界衛生組織強烈建議早期使用TXA 治療產后出血[1]。Sentilhe等[26]的一項多中心、雙盲、隨機、對照試驗中，納入了4 079 例妊娠35 周或以上陰道分娩單胎活胎的婦女，在陰道分娩的婦女中，接受預防性催產素的使用TXA 沒有導致至少500 mL 的產后出血率，這一比例明顯低于安慰劑組。

2.3 肝切除術 肝癌是全球常見的癌癥之一，治療肝癌首選的方法即為手術切除，在進行肝臟切除術的過程中常導致大量出血或不易止血，所以臨床上一直在尋找更好的方法輔助手術治療，以達到減少出血量、減少術后并發癥發生的目的[27]。王敘德等[28]的一項前瞻性隨機單盲單中心臨床研究，探討TXA 對肝癌患者肝切除手術出血量及術后凝血功能的影響，得出結論肝癌患者進行肝切除手術前，給予TXA 注射，可減少患者的手術出血量，改善患者術后的凝血功能。在劉杰等[27]探討TXA 聯合肝切除術對肝癌患者凝血功能及術后并發癥發生率的影響研究中，他們的結論是TXA 聯合肝切除術可以減少手術中的出血量，但不影響肝癌患者的凝血功能，且術后并發癥發生率較低，安全性較好。

2.4 肝移植手術 肝臟組織血供極其豐富，解剖結構極其復雜，在肝移植手術中經常面臨著大出血的風險，而肝移植手術已經成為治療終末期肝病的首選方法。纖溶功能亢進是終末期肝病患者病狀態之一，大量纖維蛋白溶解是肝移植術中出血的重要原因之一[29-30]。在漆勇等[29]觀察TXA 聯合低中心靜脈壓在肝移植術中的應用研究中，收集48例接受肝移植術患者，結果顯示TXA聯合低中心靜脈壓可安全用于肝移植術中，維持正常腦氧代謝，并可減少術中出血及血制品的應用，加速患者的康復。Badenoch Adam等[31]一項回顧性研究收集了1 799例的肝移植患者，結果顯示TXA暴露組輸注紅細胞（P＜0.01）和新鮮冰凍血漿（P＜0.05）少于對照組。兩組間血栓栓塞事件比較并無差異（P=0.71）。結論：在肝移植患者中應用TXA可以有效減少紅細胞輸入量，且不會增加血栓栓塞事件風險。在喬鄭磊等[30]一項系統分析的研究結果表明，TXA 組與安慰劑組相比，不增加圍手術期再次手術，血栓、感染、死亡等其他不良事件發生率。TXA 可減少肝移植術中出血量及紅細胞輸入量，是一種安全有效的抗纖溶藥物。

2.5 脊柱手術 由于脊柱解剖結構復雜，脊柱外科手術很容易造成術中、術后出血。目前有多項研究證明了TXA在脊柱手術中的有效性和安全性[32]。Goobie等[33]的一項前瞻性隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗研究，探討了TXA在青少年特發性脊柱側彎手術中的臨床療效，得出結論是TXA在青少年特發性脊柱側彎手術患者中可顯著減少術中出血量，術后引流量。劉沫軒等[34]研究發現在脊柱手術中持續靜脈輸入不同劑量氨甲環酸，高劑量（負荷劑量20 mg/kg，維持劑量10 mg/kg·h-1）與低劑量（負荷劑量20 mg/kg，10 mg/kg·h-1）止血療效相同（P＜0.05），但較高劑量相比較低劑量安全性更高。

2.6 關節置換術 關節置換術是骨科常見的手術，由于手術視野的廣泛暴露，經常導致術中的大量出血。而TXA 在關節置換術中的療效和安全性得到了公認[35]。唐森等[36]進行的比較口服與局部應用TXA減少全膝關節置換術出血的效果研究中發現，口服（術前2 h，術后6 h，術后12 h 口服TXA 1g）與局部應用（手術結束后將20 mg/kg TXA 與50 mL 生理鹽水局部注射膝關節周圍組織）TXA均能減少全膝關節置換術中、術后出血，并且口服更具有安全、經濟、方便等特點。李軍等[37]報告在全髖關節置換術中靜脈聯合局部應用TXA（觀察組）與不應用TXA（對照組）對比中發現，在總出血量、輸血率、術后血紅蛋白最大下降量等指標中觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。Amanda等[38]在西班牙兩家醫院進行的多中心隨機臨床試驗。結論在髖關節置換術中使用TXA 的明顯降低了輸血的成本與住院費用。在Wilde等[39]進行的一項在全髖關節置換術和全膝關節置換術中應用TXA 的用藥方案和用藥時機的臨床實驗中，結論：1 劑TXA 與2 劑在減少HA和TKA 后的失血量和輸血率方面一樣有效，而不會增加并發癥發生率。

2.7 顱腦損傷 根據世界衛生組織的統計，全球每年有1 000萬人由于顱腦損傷而住院或死亡。顱腦損傷后，除立即死亡外，也會因為缺血、凝血障礙和出血進展引起的繼發性腦損傷致使延遲死亡。TXA常常用于腦外科手術中，其可以通過血腦屏障進入腦脊液，與纖維蛋白溶酶原形成1:1的復合物，使其結構改變，失去活性，組織血凝塊的溶解，從而進一步阻止顱內出血進展并減輕纖維酶原在損傷時引起的腦水腫。以達到減少顱腦損傷患者的出血和死亡率與改善預后[10,40-42]。Gao等[41]的薈萃分析從七個隨機對照試驗中，共匯總了3 102 例創傷性顱腦損傷和腦出血患者來評估TXA 對血腫擴大的療效。TXA 對自發性和創傷性顱內出血的血腫擴展顯示出良好的療效。中度/重度高血壓的腦出血患者可能更適合TXA 給藥以抑制血腫擴大。Long等[43]研究總結了CRASH-3 試驗的結果以及6 個較小的TXA 的顱腦損傷試驗的數據。得出結論卻是TXA 在顱腦損傷患者中未顯示任何明顯的益處。在顱腦損傷后使用TXA 似乎也不能在殘疾或神經功能預后方面帶來任何益處。此外，與此治療相關的血栓栓塞死亡率可能會略有增加。因此，TXA在顱腦損傷中的作用尚有爭議，需要進行更多的更大的試驗來研究TXA在顱腦損傷中的止血作用。

3 結語

綜上所述，在諸如創傷手術、產科手術、肝臟手術、骨科手術、顱腦損傷等手術過程中TXA 可以降低出血風險，減少輸血，并不增加血栓和癲癇等并發癥的發生率，是一種比較可靠穩定的降低術中及術后出血風險的藥物，相對的安全性比較高，風險可控。通過了解TXA 的作用機理及掌握嚴格的適應癥在臨床中應用還是非常有意義的，能夠很好的為臨床服務。

盡管已有大量臨床試驗數據證實TXA 的有效性及安全性，但對于其適應癥的研究，仍然較少。本文闡述了TXA 在手術過程中應用范圍，而在除手術以外的其他系統中闡述較少，如在內科系統，氨甲環酸對于出血性疾病的生理病理作用及藥代動力學的研究數據依舊欠缺。更加全面地了解氨甲環酸，使其在臨床工作中得到最為確切的使用，增加其在疾病中前瞻性研究數據，是臨床科研工作亟待解決的問題。