腸道菌群和炎癥在疾病中的作用及其研究進展

劉 娜， 金 娟

徐州醫科大學附屬連云港醫院 連云港市第一人民醫院肝膽外科，江蘇 連云港 222000

腸道菌群是指在宿主胃腸道內定植的有機微生物群，廣泛參與體內的營養代謝、免疫系統調節和自然防御感染等。體內某些細菌可能與導致身體組織炎癥的介質有關。炎癥是許多慢性多系統疾病的基礎，包括肥胖、動脈粥樣硬化、2型糖尿病、炎癥性腸病等。炎癥可能是由細菌的結構成分引起的，如涉及白細胞介素和其他細胞因子的級聯炎癥通路。同樣，細菌代謝產物，包括一些短鏈脂肪酸，可以在抑制炎癥過程中發揮作用。本文就腸道菌群與炎癥分子的關系進行綜述。

1 腸道菌群

人體腸道內有10萬億個細菌與人類共生，它們能影響體質量和消化能力、抵御感染和自體免疫疾病的患病風險，還能控制人體對癌癥治療藥物的反應[1]。腸道菌群按一定的比例組合，各菌間互相制約，互相依存，在質和量上形成一種生態平衡。腸道菌群易受多種因素影響，當腸道益生菌數量減少，致病菌數量增加，其正常生理平衡被打破,便會引起腸道菌群失調[2]，近年研究[3]表明，腸道菌群具有營養和代謝功能，此外，還參與宿主免疫系統發育、成熟、神經信號傳導、腸道內分泌等多種重要的生理活動。

2 腸道菌群在免疫和炎癥中的作用

細菌具有粘附與定植能力，同時對宿主產生多種效應[4]。由于缺乏分解和利用碳水化合物能量所需的酶，人類無法消化膳食纖維的成分[5]。某些特定種類的微生物產生的酶，使營養物質分解為可吸收的形式，包括不消化的碳水化合物轉化為短鏈脂肪酸，這些短鏈脂肪酸可能具有抗炎和免疫調節作用[6]。此外，細菌自身的成分，包括脂多糖等內毒素可能被釋放出來，損害人體健康。除了營養代謝外，腸道菌群也影響藥物代謝動力學的多個方面[7]。腸道黏膜具有屏障作用，形成抗致病細菌的自然防御。腸道菌群通過刺激免疫系統的調節細胞而抑制炎癥[8]。另一方面，由于細菌調節腸道的通透性，某些種類的細菌透過腸上皮細胞而進入血液，引起機體產生細胞因子等介質，導致機體炎癥產生[9]。同樣，腸道上皮組織內的細胞將細菌代謝物傳遞給免疫細胞，促進局部和全身的炎癥反應。

3 腸道菌群與炎癥之間的作用機制

3.1 脂多糖脂多糖也被稱為內毒素，形成革蘭氏陰性菌的主要細胞壁成分。在肥胖和其他代謝紊亂、脂肪組織炎癥和胰腺β細胞功能障礙中可以觀察到脂多糖明顯升高[10]。正常情況下，腸道屏障包括腸上皮層和黏膜層，最大限度地減少了脂多糖從腸道進入人體，由于飲食或致病菌等因素破壞腸道屏障，可能導致脂多糖移位，并進入血液循環，激活巨噬細胞，產生細胞因子，導致局部炎癥[11]。此外，脂多糖可與免疫細胞上的Toll樣受體4(Toll-like receptor-4, TLR-4)結合，從而激活腸道局部和遠處的促炎級聯反應[10]。有研究[12]發現，高脂飲食喂養的小鼠血液循環中有大量的脂多糖，但使用抗生素時，脂多糖水平明顯降低。由此表明，高脂飲食誘導的腸道菌群釋放脂多糖，應用抗生素時，可以阻止脂多糖的下游效應。

3.2 短鏈脂肪酸腸道細菌能夠將宿主未消化的復雜碳水化合物分解代謝為短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸在飲食、腸道菌群和下游炎癥級聯反應的激活等相互作用中發揮著關鍵作用[13]。短鏈脂肪酸的類型和濃度不同，它們對炎癥的產生作用也不盡相同[14]。有動物研究[15]表明，丁酸短鏈脂肪酸與多種對抗代謝紊亂的作用有關。丁酸鹽通過表觀遺傳相互作用促進脂肪細胞的脂解、增強線粒體功能，從而使能量消耗增加，防止肥胖的發生[16]。在一項對13例克羅恩病患者的臨床研究中，發現9例口服丁酸鹽患者的癥狀得到緩解[17]。此外，丁酸鹽也可通過改善胰島素信號傳遞，降低胰島素抵抗的風險[18]。

3.3 膽汁酸膽汁酸在體內有多種作用，使脂類發生乳化從而被機體吸收。初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸是由腸道細菌完成的。腸道菌群的變化會影響合成的次生膽汁酸的種類，而次生膽汁酸又會影響腸道分泌的激素[19]。法尼醇X受體(Farnesol X receptor，FXR)是膽汁酸合成中最重要的調節因子,可作為轉錄因子啟動多種下游靶基因表達,對膽汁酸的合成進行負反饋調節，膽汁酸通過激活腸細胞和脂肪細胞中的FXR信號通路導致炎癥[20]。研究[21]發現，與正常小鼠相比，缺乏功能性FXR的小鼠，其脂肪組織明顯較少，提示腸道菌群可能通過二次膽汁酸的形成促進肥胖的發生。

3.4 C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)CRP是一種與心血管疾病、2型糖尿病和肥胖相關的急性期反應物。有研究[22]表明，類風濕關節炎患者腸道菌群與健康人群中類桿菌及雙歧桿菌存在顯著性差異，可能與類風濕關節炎患者先天就存在類桿菌及雙歧桿菌減少情況，導致腸道黏膜免疫系統不成熟，使機體出現免疫缺陷有關，或是后天多種因素導致類桿菌、雙歧桿菌數量減少。有研究[23]顯示，血漿CRP水平升高的肥胖小鼠考拉桿菌屬成員的豐度與較低的CRP水平有關。同樣，類糞桿菌的豐度與CRP水平呈負相關[24]。對BMI>25 kg/m2的健康受試者基線血清和微生物群數據的評估顯示，CRP水平較高的受試者乳酸菌屬和雙歧桿菌屬的豐度明顯較低，而大腸桿菌和擬桿菌屬的豐度較高[25]。因此，CRP是一種下游炎癥標志物，可通過特定腸道微生物的抗炎代謝產物的作用而下調。

3.5 細胞因子細胞因子是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導多種細胞產生的低分子量可溶性蛋白質，具有調節固有免疫和適應性免疫、血細胞生成、細胞生長以及損傷組織修復等多種功能。細胞因子可被分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等。眾多細胞因子在體內通過旁分泌、自分泌或內分泌等方式發揮作用，具有多效性、重疊性、拮抗性、協同性等多種生理特性，形成了十分復雜的細胞因子調節網絡，參與人體多種重要的生理功能[26]。

3.5.1 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)：TNF-α是一種關鍵的炎癥驅動因子，現已證明TNF-α水平的升高與胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良有關，TNF-α能夠激活多種信號通路，包括mTOR通路，使其成為促進代謝紊亂的關鍵分子[27]。有研究[28]報道，TNF-α在女性中高于男性，提示TNF-α可能存在性別相關差異；在肥胖患者中，TNF-α由脂肪組織中巨噬細胞分泌[29]，并參與腸道菌群的失調。研究發現[30]，青少年雙歧桿菌豐度較高的人TNF-α的產量較低。

3.5.2 白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)：IL-6屬于機體中一種重要的細胞因子，研究[27]表明，潰瘍性結腸炎患者的炎性病變可能是因為IL-6過度表達造成的，由于巨噬細胞的浸潤增加，巨噬細胞釋放細胞因子IL-6。這種分子通過促進胰島素抵抗和代謝失調來促進炎癥產生[31]。有研究檢驗了IL-6與2型糖尿病的關系，發現IL-6可以預測2型糖尿病的發病[32]。此外，IL-6與乳酸桿菌種類的豐度呈正相關。有研究顯示，糞桿菌屬的豐度與IL-6的水平呈負相關，可能因為丁酸鹽的產生增加及其抑制NF-κB信號通路[33]。同樣，一項針對肥胖人群的研究顯示，在糖尿病和非糖尿病人群中，糞桿菌屬與IL-6水平呈負相關[34-35]。

3.6 氧化三甲胺-N-氧化物(Trimethylamine-N-oxide，TMAO)膳食中的膽堿、肉堿等化合物存在于魚類和其他動物中，它們被腸道微生物代謝為三甲胺(trimethylamine，TMA)，然后在宿主肝黃素單加氧酶的作用下轉化為TMAO[36-37]。產TMA的細菌包括梭狀芽胞桿菌屬、變形桿菌屬和大腸桿菌屬，腸道微生物產生TMAO對動脈粥樣硬化的發展至關重要，Koren等[38]已揭示腸道微生物代謝物TMAO及其前體三甲胺是小鼠和人類的致動脈粥樣硬化的物質。大動脈粥樣硬化性卒中和短暫性腦缺血發作患者表現出明顯的腸道菌群失調，血液TMAO水平明顯升高[39]。在前瞻性隊列研究[40]中，血漿TMAO濃度可以預測主要心臟不良事件的風險。研究[41]發現在小鼠和人類細胞培養中，血清TMAO水平升高可通過NF-κB信號通路誘導IL-6和TNF-α的產生增加。此外，研究表明TMAO水平與TNF-α呈正相關[42]。

4 腸道微生物群、炎癥和疾病的相互作用

不斷升高的炎癥介質可以導致多重慢性病的發生。全身性炎癥可引起多種疾病，包括代謝綜合征、炎癥性腸病和癌癥，這些均與腸道菌群失調有關[43]。

4.1 代謝綜合征及相關疾病胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血糖、高血壓、血脂異常和肥胖等危險因素均與微生物群組成的變異相關，這些疾病的統稱為代謝綜合征[44]。對動物和人類的研究發現，血液循環中較高水平的脂多糖與腸道菌群共調、炎癥介質的產生密不可分。脫位的脂多糖可通過激活脂肪細胞上的TLR-4受體和上調NF-κB來刺激促炎通路，進而促進胰島素抵抗，與健康人相比，2型糖尿病、肥胖和葡萄糖耐受不良患者循環中的脂多糖水平更高[45]。血清脂多糖水平的升高也與包括TNF-α和IL-6在內的促炎細胞因子相關[46]。血液循環中的促炎細胞因子可能抑制胰島素信號，促進胰島素抵抗[47]。研究[48]發現，IL-22能提高小鼠的胰島素敏感性，并引起2型糖尿病小鼠IL-22水平降低。

4.2 癌癥研究[43]表明，胰腺癌、胃癌、結腸癌、肝癌、乳腺癌和前列腺癌與慢性炎癥相關的菌群改變有關，腸道菌群會影響胃腸道局部腫瘤的形成以及對癌癥治療的效果。一項對結腸癌小鼠的研究發現，使用抗生素可減少腫瘤的發展，這表明腸道菌群發揮了關鍵作用[49]。另外，促炎微環境通常與癌癥的發展有關[50]。這可能闡明了為什么炎癥性腸病患者結直腸癌的發生要比正常人高[51]。與健康人相比，結直腸癌患者的微生物多樣性有減少的趨勢，腸道微生物群的組成可以影響產生促炎細胞因子的免疫細胞的存在，進而促進促炎微環境的產生，促進腫瘤細胞的產生[52]。

5 結論與展望

炎癥是許多疾病的基礎，包括2型糖尿病、心血管疾病、炎癥性腸病和癌癥。在動物和人類進行的大量研究表明，腸道微生物群和炎癥之間存在重要的相互作用，這可能為這些疾病的治療干預提供依據。目前，一些炎癥標志物并不能很好地預測慢性炎癥性疾病[53]，通過進一步了解腸道菌群與炎癥的關系，可以描述疾病發病或進展及預后，以便更好地研究腸道菌群與炎癥的相關機制。