nMaRIA對克羅恩病小腸黏膜愈合的診斷效能

蔣科芳 范一宏* 周科峰 丁洪蕾

克羅恩?。–rohn's disease，CD）是一種可累及全消化道的自身免疫相關的炎性肉芽腫性疾?。?］，小腸為CD 的好發部位。CD 的治療目標是誘導和維持臨床緩解和黏膜愈合［2］。故對臨床緩解的CD 患者的小腸黏膜愈合評估十分重要，金標準是內鏡。但腸鏡及膠囊內鏡因創傷和費用接受度較低。核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作為非侵入性且無放射性的檢查，患者接受度高。磁共振活度指數（magnetic resonance index of activity，MaRIA）是評估CD 嚴重程度分級和病情的主要MRI 指標，在CD 回腸末端的研究相對較多［3］，在近端小腸病變的研究不多。此次臨床研究以內鏡結果為金標準，對臨床緩解的CD 患者根據遠近端小腸進行分組（L1 及L4 型），回顧性分析MaRIA 對不同節段小腸黏膜愈合的診斷效能，探索遠近端小腸黏膜愈合的差異。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年1 月至2020 年1 月就診于本院綜合臨床、實驗室、放射學、內鏡及組織學檢查診斷為CD 的患者130 例。（1）納入標準：①臨床診斷符合CD 標準。②年齡在16～75 周歲。③患者病變單純累及小腸，分型為L1 或L4 型。④患者臨床緩解，即克羅恩病活動指數（CDAI）＜150 分。⑤采取自愿原則，能耐受MRI、結腸鏡和膠囊內鏡檢查。⑥同意隨訪。（2）排除標準：①失訪。②伴有消化、呼吸、心血管、血液、內分泌系統及其他嚴重內科系統疾病者。③磁共振、結腸鏡或膠囊內鏡檢查禁忌證者。④磁共振檢查和內鏡檢查間隔超過7 d。本研究經浙江中醫藥大學附屬第一醫院倫理會批準（審批編號：2020-KL-035-01）。

1.2 方法 （1）資料收集：收集患者臨床資料包括：年齡，性別，蒙特利爾分型，CDAI、用藥史（激素、美沙拉嗪、硫唑嘌呤、英夫利昔單抗及其他生物制劑）、一般情況等。（2）標本收集：所有納入本研究的CD 患者于內鏡檢查前1 周左右需要完善相關檢查如血常規+CRP、血沉等，并留取糞便樣本約10 g 進行糞鈣衛蛋白檢測。（3）標本檢測：所有常規實驗室檢測均在浙江省中醫院進行，并記錄相關數值。本研究所有患者的糞鈣衛蛋白均在本院檢測，檢測方法為酶聯免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA），并記錄檢測數值。（4）內鏡檢查及內鏡評分：排除消化內鏡檢查禁忌證。檢查前必須簽署消化內科的消化道操作知情同意書?；颊哂趦如R檢查完善腸道準備，清腸干凈標準為排出的糞液為澄清色。所有結腸鏡及膠囊內鏡檢查均由浙江省中醫院消化內科兩位具有五年以上內鏡操作經驗的醫師完成，結腸鏡均為奧林巴斯內鏡260 系列，膠囊內鏡的型號為MiroCam1000。內鏡醫師在完成內鏡檢查后立即進行內鏡評分。L1 型CD 患者按內鏡嚴重程度指數（crohn's disease index of severity，CDEIS）進行評分，CDEIS＜3 為靜止期，3 ≤CDEIS＜9 為輕度活動期，9 ≤CDEIS＜12 為中度活動期，CDEIS ≥12 為重度活動期。L4 型CD 患者按膠囊內鏡評分即Lewis 評分，當Lewis 評分＜135 分時，提示正?；驘o臨床意義的小腸黏膜炎癥；當135 分≤Lewis 評分＜790 分時，提示輕度黏膜炎癥；當Lewis 評分≥790 分時，則提示中重度炎癥。為了避免內鏡評分的過度主觀性，若存在異議的評分，需要二位內鏡醫師進行協商討論后決定最后評分。為避免數值偏倚，內鏡操作醫師在評分過程中不了解患者其他實驗室檢測數據。（5）小腸磁共振檢查：所有CD 患者均按放射科常規方案進行小腸磁共振檢查。磁共振的成像設備為美國GE 公司Discovery MR750 3.0T磁共振掃描儀。小腸磁共振檢查由一名具有5 年以上工作經驗的放射科技師進行。（6）MaRIA 評分：磁共振圖像審閱及MaRIA 計算由一位具有15 年腹部影像診斷經驗的醫師進行。為避免造成數據誤差，相關醫師在評分過程中并不清楚患者臨床其他數據。MaRIA 指數按下列公式計算，當MaRIA＜7 分為部分黏膜愈合，7 ≤MaRIA＜11 分為部分潰瘍愈合，MaRIA ≥11 分為活動期。MaRIA=1.5×腸壁厚度 + 0.02×對比度+5×水腫+10×潰瘍。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0 統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，不符合正態分布以［M（P25，P75）］表示。統計分析：（1）以ROC 曲線評估MaRIA 判斷小腸黏膜愈合價值，計算靈敏度、特異度。（2）分析L1 與L4 型CD 患者的MaRIA 與臨床各參數相關度，采用Pearson 檢驗（正態資料）或Spearman 檢驗（非正態資料）。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 見表1。

表1 兩組一般資料比較（n）

2.2 MaRIA 對小腸黏膜愈合的診斷效能 以內鏡分級為金標準，在L1 型患者中利用ROC 曲線評估MaRIA診斷性能中等，曲線下面積（AUC）為0.804（P＜0.05），見圖1，靈敏度為0.802，特異度為0.775。在L4 型患者中利用ROC 曲線評估MaRIA 診斷性能中等，曲線下面積（AUC）為0.812（P＜0.05），見圖2，靈敏度為0.823，特異度為0.806。

圖1 MaRIA對L1型CD小腸黏膜的診斷效能

圖2 MaRIA對L4型CD小腸黏膜的診斷效能

2.3 MaRIA 與臨床參數相關度 L1 型CD 患者的磁共振活度指數與CDEIS 呈中度關聯（r=0.659，P＜0.05），磁共振指數與糞鈣衛蛋白呈低度關聯（r=0.255，P＜0.05），MaRIA 與CDAI、年齡、C-反應蛋白、血沉、血紅蛋白均無明顯相關。L4 型CD 患者的磁共振活度指數與Lewis 評分呈中度關聯（r=0.733，P＜0.05），磁共振指數與血沉呈低度關聯（r=-0.287，P＜0.05），MaRIA 與CDAI、年齡、糞鈣衛蛋白、C-反應蛋白、血紅蛋白均無明顯相關，見表2。

3 討論

在生物制品時代，黏膜愈合被認為是CD 的最佳治療終點［4］，臨床醫師需要反復借助內窺鏡以確認消化道黏膜愈合［5］。使用小腸鏡和膠囊對CD 小腸受累的患者進行隨訪評估難度較大［6］。MRI 能夠評估腸壁的整個厚度，特別是在小腸腸壁的損傷判斷中，因此提高了CD小腸病變的檢出，且其靈敏度和特異度不亞于CT［7］。結合分析MRI 圖像中腸壁厚度和信號強度，可以更加精確評估克羅恩病的嚴重程度。第三，MRI 還可以檢測瘺管、膿腫等腸外表現，能夠評估腸道全壁損傷，這是在內鏡檢查中可能無法看到的［8］。另MRI 無電離輻射的特性，不僅利于CD 患者的長期觀察隨訪，同時也適合孕婦和兒童［9］。一些研究者建議在臨床試驗中使用MRI 標準作為終點［10-11］。

MaRIA 通過結構化構建而成，是目前用于CD 的主要MRI 指標［12］。在本研究中發現MaRIA 對臨床緩解期CD 患者小腸黏膜愈合評估的效果是肯定的。目前認為在MRI 圖像中，與疾病活動性和嚴重程度相關的主要因素包括水腫、潰瘍、壁厚和對比度［13］。疾病活動度越高，腸管充血水腫明顯，甚至潰瘍，腸壁增厚，對比度增加，磁共振分析陽性率高。筆者研究得到MaRIA診斷的靈敏度、特異度及AUC 為中等水平，這可能主要與樣本數量偏少、以及本次試驗納入患者均為臨床緩解相關。

在本次臨床試驗中，筆者對小腸受累的CD 患者進行近端小腸（L4）及遠端小腸（L1）分組，創新分析了MaRIA 在L4 型CD 患者腸黏膜愈合情況，目前這方面的研究較少。通過分析發現臨床緩解的L1、L4 型CD患者MaRIA 與內鏡評分呈中度關聯，且存在中等診斷效能。這提示筆者對于L4 型CD 患者，利用MaRIA 評估近端小腸黏膜愈合具有一定可行性，并值得進一步深入研究。另在L4 型患者中，MaRIA 診斷小腸黏膜愈合的靈敏度、特異度、AUC 及與內鏡評分的相關度相對L1 型更高。筆者認為這可能是因為磁共振檢查時近端小腸的擴張度相對更充盈，腸壁圖像勾勒相對更精準，檢測效能高。同時回腸末端為CD 好發部位，易反復受炎癥刺激，即使疾病緩解時，腸壁水腫消退相對更慢，故而MaRIA 值偏高，檢驗腸道愈合效能相對偏低。

本次臨床研究存在一些不足，為單中心的小樣本研究，在納入對象的一般資料上缺乏多樣性。各類指標為單中心檢測，若轉運時間、溫度等客觀因素控制不佳可能對其產生影響。另放射醫師在病灶的強化指標測量、腸壁厚度測量上有潛在性誤差，故MaRIA 的計算受到放射醫師經驗及主觀判斷影響［14-15］，可能對研究結果產生一定影響。

隨著克羅恩病治療觀念的發展，治療目標深化為組織學愈合。筆者認為若能利用腸鏡，結合小腸組織病理進行分析，有助于促進克羅恩病的早診早治、及時監測、優化診療及疾病研究。此外，因MaRIA 可受到放射醫師主觀判斷影響，筆者認為可通過影像組學，即利用算法從CD 患者的MRI 圖像的特征信息中探尋并剝離出真正起作用的關鍵信息，建立模型，對CD 的疾病診斷、腸黏膜愈合情況進行初篩。這不僅能減輕臨床影像醫師工作量，也利于建立疾病分層管理和決策支持，符合“大數據”時代思想。同時也可以為克羅恩病的精準醫學診治鋪墊基石，為精準醫療體系建立橋梁。

綜上所述，MaRIA 均可較好診斷臨床緩解的克羅恩病患者小腸黏膜愈合情況。MaRIA 評估臨床緩解克羅恩病患者的近端小腸黏膜愈合效能較遠端小腸相對更佳。