pN0非小細胞肺癌術前淋巴結腫大的預后意義

房昕 鄭松*

作者單位： 310000 杭州市腫瘤醫院（房昕 鄭松）310000 浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院（鄭松）150081 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院（房昕）

原發性肺癌是癌癥患者中常見的死亡原因［1-2］，非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）約占全部肺癌病例的85%［3］。肺癌患者總體生存率（overall survival，OS）因臨床上多樣性的治療有所提高［4］。手術作為早期肺癌患者首選治療方式，術中對淋巴結清掃可以提高患者5 年生存率，獲得更好遠期療效［5］，但同時會削弱機體免疫能力。增強CT 及PET-CT 是判斷淋巴結有無轉移常用手段，目前臨床上將淋巴結短徑＞10 mm 作為轉移的診斷標準。同時結合腫大淋巴結數目、分布等情況，全面正確對患者的淋巴情況進行評估，這對患者預后尤為重要。本研究旨在探討pN0 期NSCLC 患者術前淋巴結腫大對其預后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011 年1 月至2014 年12 月在哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院確診為pN0 期NSCLC 的患者403 例，且術前影像學均提示有肺門縱隔淋巴結腫大（淋巴結短徑＞10 mm 作為淋巴結腫大的標準）。

1.2 統計學方法 對計量資料的指標使用ROC 曲線計算各因素最佳截斷值。Cox 回歸分析模型對無病生存期（ disease-free survival，DFS）與OS 預后進行單因素、多因素分析。Kaplan-Meier 法用以評價術前淋巴結單發、多發與肺癌患者OS 及DFS 的關系，采用Log-rank 法進行組間比較。單因素Logistic 回歸分析，篩選影響淋巴結單發多發的因素，多因素分析獲得與淋巴結腫大相關的因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗室指標最佳截斷值 見表1。

表1 實驗室指標最佳截斷值

2.2 患者的一般特征 經1 ∶1 的匹配模型對兩組數據進行傾向性評分匹配，共106 對匹配成功，見表2。

表2 患者的一般特征

2.3 DFS 與OS 的危險因素分析 403 例患者的臨床特征納入 Cox 單因素回歸分析，發現年齡、分化程度、吸煙史、NLR（中性粒細胞與淋巴細胞比值） 、術前影像學提示淋巴結腫大情況是DFS 的獨立危險因素，年齡、分化程度、吸煙史、NLR、淋巴細胞絕對數是OS 的獨立危險因素，見表3、4。

表3 DFS和OS影響因素的Cox單因素分析

表4 DFS和OS影響因素的Cox多因素分析

2.4 影像學提示肺門縱隔淋巴結單發組與多發組對患者生存期的分析 采用Kaplan-Meier 法評價術前淋巴結單發、多發與肺癌患者OS 及DFS 的關系，患者的中位OS，單發組為55.3 個月，多發組為63.8 個月；而單發組中位DFS 約為51.6 個月，多發組中位DFS 為61.1個月，結果表明單發組患者預后差于多發組（見圖1A）。為降低兩組樣本量和組間協變量的差異對患者預后產生的偏倚，對匹配后的患者預后進行分析，患者OS 及DFS 均達到統計學差異標準，多發組患者的預后明顯優于單發組（見圖1B）。匹配后單發組和多發組的中位OS 分別為55.1 個月和63.8 個月；中位DFS 分別為52.5個月和61.08 個月。

圖1 影像學提示肺門縱隔淋巴結單發組和多發組與DFS（A）和OS（B）的關系（匹配前）

圖2 影像學提示肺門縱隔淋巴結單發組和多發組與DFS（A）和OS（B）的關系（匹配后）

2.5 術前影像學提示肺門縱隔淋巴結腫大的相關危險因素 為找出與淋巴結單發或多發相關的因素，首先采用Logistic 回歸單因素分析（見表5）。外周型腫瘤、白細胞計數＞7.65×109/L和ALP＞90.5 U/L均可以增加pN0期 NSCLC 患者術前為單發淋巴結腫大的發生風險（見表6）。

表5 Logistic回歸單因素分析患者淋巴結單發多發情況的危險因素

表6 Logistic回歸多因素分析患者淋巴結單發多發情況的危險因素

3 討論

以往的研究多提示術前沒有淋巴結腫大患者預后明顯優于淋巴結腫大的患者，且術前影像學中提示腫瘤大小、淋巴結大小、淋巴結腫大部位、CT 增強程度均與淋巴轉移有一定的相關性。但現階段針對pN0期術前影像學提示淋巴結腫大這類患者的研究甚少，此類腫大淋巴結是由炎癥引起還是機體免疫應答或其他原因導致尚未有相關研究進行證明。本研究結果提示對于pN0患者，術前影像學提示淋巴結腫大是患者DFS 預后的獨立危險因素，然而在OS 預后中并未提示為獨立危險因素。但Kaplan-Meier 法提示多發組的預后要優于單發組，這也提醒筆者術前肺門縱隔多發淋巴結可能是患者有較好預后的預測因素。因此術前肺門縱隔淋巴結腫大也可作為肺癌患者預后的獨立危險因素指征。腫瘤位置、白細胞計數和ALP 濃度是影響pN0 術前淋巴結單發和多發的危險因素。這為pN0 期NSCLC 肺癌患者術前影像學中提示淋巴結單發或多發對患者預后評估提供有效的循證醫學依據。

本研究納入肺癌患者經病理證實，在理論上排除轉移可能，但實際在臨床工作中因病理切片時的局限性，使存在微轉移的淋巴結被遺漏。BLOUHOS 等［6］人的研究表明可以通過檢測微淋巴管內皮細胞中唾液酸黏蛋白 CD34 的表達含量，了解肺癌患者淋巴結微轉移的情況。通過免疫組化或PCR 等手段檢測肺癌患者淋巴結的微轉移情況，可以更為準確幫助筆者確定病理分期。溶質載體蛋白及其受體趨化因子受體7 與微轉移也存在一定相關性［7］。一項研究中顯示，微小淋巴轉移在NSCLC 中占26.7%［8］，但目前臨床未常規使用PCR 及免疫組化指標對此進行預測。這也提示常規病理檢查陰性的淋巴結中仍有一部分是需要通過免疫組化或PCR 的方法來進一步明確是否存在微轉移灶，也說明常規淋巴結病理檢查并不能完全真實反映患者的病理分期，若能通過免疫組化方法檢測淋巴的微轉移情況更能明確患者的病理分期，對患者后續治療更有指導意義。對淋巴結病理檢查陰性的樣本仍需要免疫組化或 PCR 明確是否存在微轉移灶，這對明確患者病理分期以及后續治療更有指導意義。也有研究結果表明［9］，pN0期NSCLC患者相對來說更容易發生淋巴結微轉移，血清胱抑素C、同型半胱氨酸水平被證實與多種惡性腫瘤有關，pN0 期肺癌中血清胱抑素C 及同型半胱氨酸水平被顯著上調。因本研究未對淋巴結做進一步的免疫組化或PCR 檢測，也未檢測血清胱抑素C 及同型半胱氨酸水平，所以存在局限性，因此不能排除微轉移對結果的影響。同時，pN0 期NSCLC 術前淋巴結腫大也有可能是由于炎癥或者是機體的免疫系統對腫瘤的識別應答引起的。本研究結果也提示影響淋巴結單發和多發的危險因素中有外周型腫瘤、白細胞計數和ALP 濃度。有研究提及中央型肺癌更容易出現淋巴結的轉移，這與肺內淋巴回流的特點相關，周圍型肺癌的肺內淋巴管距離縱隔淋巴結更遠，相對來說更不容易出現轉移［10］。炎癥反應也多次被證明在腫瘤發生發展過程中占據著重要的地位，炎癥反應時釋放的炎癥因子可以促進腫瘤的生長和轉移，而腫瘤的發展又進一步刺激了機體的炎癥反應，同時白細胞增高也會使機體抵抗腫瘤細胞的能力下降、利于腫瘤表型的產生［11］。機體發生炎癥反應時，ALP 作為炎癥復合體一部分參與機體的免疫應答，聯合檢測ALP 對肺癌患者骨轉移的診斷具有較高的臨床價值［12］。ALP 由于具有易檢測、敏感度高、特異度強等有時常作為炎癥性腸炎診斷以及鑒別的輔助指標。由急性感染所引起的炎癥反應可誘發機體產生包含ALP 在內的多種特異度蛋白質［13］。ALP 可能正是由于參與機體炎癥反應才成為本研究中患者術前淋巴結腫大相關危險因素，但具體的機制需進一步證實。本研究中影像學提示的腫大淋巴結也不排除是由機體的免疫應答導致，當機體出現腫瘤細胞時，機體的免疫系統會對腫瘤細胞進行殺傷，當腫瘤細胞因各種原因死亡后，腫瘤細胞內新抗原被釋放并被抗原呈遞細胞攝取處理，隨后進入淋巴結激活T 細胞，T 細胞離開淋巴結進入循環系統識別并溶解腫瘤細胞，這種因腫瘤引起的機體自身免疫也會造成患者淋巴結的腫大，很可能會帶來較好預后［14］。為了明確影像學中提示的這部分腫大淋巴結是否由于機體的免疫應答導致，在下一步完善研究結果時需進行免疫組化進行驗證。

雖然本研究結果未顯示pN0 期NSCLC 肺癌患者術前影像學提示淋巴結腫大是影響OS 預后的危險因素，但在淋巴結單發與多發對DFS 及OS 的預后生存中可以得出淋巴結腫大多發組在DFS 及OS 中均較單發組預后更好。所以，術前淋巴結腫大可以作為評估患者預后的相關指標。通過非小細胞肺癌患者術前淋巴結腫大情況及各項指標進行初步預測患者預后，使患者有一個相對長期的生存和更好生活質量。