異基因造血干細胞移植相關中樞神經系統移植后淋巴增殖性疾病診治分析

周 斐，何雪峰

（1.蘇州大學附屬第一醫院血液科，江蘇 蘇州 215006；2.國家血液病臨床醫學研究中心，江蘇 蘇州 215006；3.江蘇省血液研究所，江蘇 蘇州 215006）

移植后淋巴增殖性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disorders, PTLD）是異基因造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）的嚴重并發癥，起源于移植后免疫抑制狀態下的淋巴細胞或漿細胞不受抑制的增殖。HSCT相關的PTLD幾乎只與Epstein-Barr病毒（EBV）感染相關[1]。HSCT相關的PTLD發生率1%～3.5%，通常在移植后3～6 個月發生，腫瘤細胞大多來源于供體[1]。HSCT相關的EBV-PTLD最常見的表現是發熱和淋巴結腫大，結外組織受累也很常見，最常見的受累部位是胃腸道和中樞神經系統[2]。實體器官移植后PTLD累及中樞神經系統的發生率為5%～20%[3]，目前尚未有HSCT相關中樞神經系統移植后淋巴增殖性疾?。╟entral nervous system-posttransplant lymphoproliferative disorders, CNS-PTLD）發生率的統計。CNS-PTLD臨床表現通常表現為局灶性神經功能缺損和/或顱內高壓癥狀，典型的腦MRI表現為多灶性環形強化病灶。EBV-PTLD的診斷參照歐洲白血病感染會議（European Conference on Infections in Leukemia, ECIL）指南，分為疑診和確診兩個級別，疑診標準為：合并外周血高EBV-DNA病毒載量的淋巴結病或其他終末器官疾病，且排除其他疾??；確診標準為：通過活檢或其他侵入性操作等獲得病理依據，通過免疫表型分析證實了單克隆B細胞群，并檢測出EBV核酸或蛋白存在證據。CNSPTLD被定義為任何單獨或伴隨中樞神經系統浸潤的EBV-PTLD，通過影像學檢查、組織學研究、腦脊液的細胞學和免疫表型分析和/或死后研究證實[4]。治療方面，因CNS-PTLD發生率極低，缺乏大宗數據支持，目前暫無公認一線治療方案，參照實體器官移植相關PTLD經驗，包括減停免疫抑制劑、CD20單抗、化療、全腦照射等，小樣本研究顯示治療效果欠佳[5]。本文回顧性總結了本中心6 例EBV相關CNS-PTLD的臨床特征及預后。

1 資料與方法

我們回顧了2018年—2022年在蘇州大學附屬第一醫院移植后病房就診的6 例EBV相關CNS-PTLD患者。6 例患者均達ECIL指南診斷標準中的疑診標準。收集患者的臨床資料，包括診斷時的年齡、性別、血液病診斷、移植前EBV血清學、預處理方案、移植類型、排異預防方案、是否合并排異、是否二次移植、頭顱MR影像學資料、外周血及腦脊液EBV-DNA定量、腦脊液流式、系統性利妥昔單抗使用次數、鞘注利妥昔單抗次數、鞘注供體淋巴細胞次數、預后等。

2 結果

6 例CNS-PTLD患者的臨床特征記錄在表1中。其中男性3 例，女性3 例。年齡6～57 歲，中位年齡29 歲。5 例為急性髓系白血病，1 例為骨髓增生異常綜合征。4 例患者移植前EBV血清學為D+/R+，2 例患者為D+/R-。6 例患者均接受親緣半相合HSCT，預處理過程均使用抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin, ATG），預防排異的方案均為小劑量甲氨蝶呤（MTX）聯合環孢素、嗎替麥考酚酯。5 例患者合并移植物抗宿主病病史，其中4例為急性移植物抗宿主病，1 例為慢性移植物抗宿主病。發病時6 例患者均在使用免疫抑制劑，其中5 例為他克莫司聯合糖皮質激素，1 例為環孢素。6 例患者中有1 例患者為二次移植。1 例患者既往診斷PTLD（累及肺門及腹膜后淋巴結），停用免疫抑制劑及供體淋巴細胞輸注治療后好轉。

表1 患者基本臨床特征及移植相關資料

AML：急性髓系白血病，MDS-EB2：骨髓增生異常綜合征-伴原始細胞增多2，D：供體，R：受體，mBUCY：改良白消安聯合環磷酰胺預處理方案，ATG：抗胸腺細胞球蛋白，CBA：克拉屈濱、白消安聯合抗胸腺細胞球蛋白預處理方案，HSCT：造血干細胞移植，BM：骨髓，PB：外周血，MTX：甲氨蝶呤，CSA：環孢素，MMF：霉酚酸酯。

6 例患者均有中樞神經系統受累表現，包括發熱、頭痛、癲癇、言語行為異常、意識障礙、大便失禁、偏癱等；6 例患者腦脊液EBV-DNA定量均為陽性，其中3 例患者外周血EBV-DNA定量同時為陽性；3 例患者腦脊液流式提示單克隆B淋巴細胞存在；4 例患者有頭顱MR受累表現；1 例患者同時合并上顎受累、上顎黏膜剝脫。綜上，6 例患者均達ECIL指南診斷標準中的疑診標準。相關臨床表現及檢驗、檢查結果見表2。

所有患者確診后均快速減?；蛲Ｓ妹庖咭种苿?。6 例患者均接受了系統性利妥昔單抗治療（375 mg/m2，每周1 次，中位次數2.5 次）及鞘注利妥昔單抗治療（首次5 mg，后每次20 mg，中位次數1.5次），其中3 例因病情進展極快，僅鞘注利妥昔單抗1 次后因病情惡化死亡。3 例患者各接受系統性MTX治療（3.0 g）1 次。1 例患者接受鞘注第三方供體淋巴細胞治療3 次，首次為1×105/kg，后每次為4×105/kg。2 例患者在接受上述治療效果不佳后接受澤布替尼治療（80 mg，一天3 次）。3 例患者對治療有應答，其中2 例患者在接受澤布替尼治療后好轉。截至統計時間，4 例患者死亡，3 例患者因CNS-PTLD快速進展死亡，1 例患者因其他移植相關并發癥死亡，中位生存時間76.5 d（6～1 056 d）。6例患者治療情況及轉歸見表3。

表2 患者CNS-PTLD臨床表現、實驗室檢查及影像學表現

表3 患者CNS-PTLD治療情況及轉歸

3 討論

EBV相關CNS-PTLD是異基因HSCT后少見但嚴重的并發癥，目前對于HSCT后CNS-PTLD的大樣本研究極少，流行病學數據大多來源于實體器官移植相關CNS-PTLD。本中心近4年近2 000 例異基因HSCT患者中，僅出現6 例CNS-PTLD病例。

HSCT相關PTLD高危因素包括減低劑量的預處理、HLA錯配及無血緣供體、臍血移植、二次移植、EBV-DNA病毒載量、移植物抗宿主病、巨細胞病毒感染、脾切除術、體內/體外去T細胞、阿侖單抗、ATG使用、高齡、基礎疾病為再生障礙性貧血等[6]，上述因素大多會影響宿主免疫系統重建，導致EBV-DNA延遲清除，增加PTLD發生概率。本研究中6 例患者均為單倍型移植，預處理過程中均使用ATG，且大多患者有移植物抗宿主病史，發病時均在使用免疫抑制劑，與既往研究基本相符。

EBV相關CNS-PTLD的確診依賴病理，但基于移植后患者大多一般情況欠佳，血細胞低下，臟器功能不佳，無法耐受手術，因此大多數患者無法取得腦組織或腦膜病理。這也導致了CNS-PTLD實際發生率可能被低估了。本研究中，所有患者的診斷均依賴臨床表現、頭顱MR影像學表現、腦脊液EBV-DNA定量，部分患者有腦脊液流式陽性結果。值得注意的是，在進行頭顱MR檢查的5 例患者中，1 例患者未見明顯影像學異常，考慮不除外病變累及腦膜，這一點在既往研究[7]中有提示。

對移植后早期患者進行外周血EBV-DNA的監測是防治PTLD非常重要的一個環節。建議移植后+7d至+100d每周1 次，隨后每2 周1 次至+180d，若患者免疫抑制程度深，可延長監測時間。當檢測到病毒載量進行性增加時，開始降低免疫抑制，并開始早期靜脈注射利妥昔單抗[8]。但目前對于檢測樣本來源尚無統一定論，不同中心使用全血、血漿、血清、外周血單個核細胞（PBMC）、B細胞等不同標本測定EBV病毒載量[9]，通常來說使用PBMC敏感性更高，但缺乏特異性，因此目前考慮使用全血樣本監測EBV-DNA更為合適[10]。本研究6 例患者中有3 例患者發病時外周血EBV-DNA為陰性，檢測標本為血漿，若檢測全血或PBMC可能出現陽性結果。但既往研究也有發現PTLD確診病例外周血EBV-DNA陰性，因此能否用外周血EBV-DNA的檢測結果作為早期發現PTLD的指標存疑。而對于EBV血癥患者何時啟動利妥昔單抗搶先治療也存在爭議[11]。少數情況下，EBV-DNA并不僅存在于B細胞，如本研究中病例5既往行外周血EBV分選提示B細胞、T細胞、NK細胞均有受累，此時利妥昔單抗作用值得商榷。此外，需考慮利妥昔單抗的副作用，其可導致持續性低免疫球蛋白血癥，增加感染并發癥風險。

EBV相關CNS-PTLD的最佳治療仍然存在爭議，因為大多數用于PTLD的藥物無法穿透血腦屏障。除了減少免疫抑制和使用利妥昔單抗外，放療一直是主要的治療方法，但因其神經系統毒性而受限，而以MTX和大劑量阿糖胞苷為基礎的全身化療方案也是選擇之一[12]。一項來自澳大利亞、歐洲和美國的84 例腎移植后原發性CNS-PTLD的回顧性分析[5]發現，接受免疫治療、化療和放療的患者的3 年總生存率約為30%。本研究中的6 例患者，4 例患者死亡，死亡率高達66.7%。近年來，過繼細胞治療如供體淋巴細胞輸注或EBV特異性細胞毒性淋巴細胞顯示了令人鼓舞的結果。此外，有中心利用來那度胺[13]、CD30單抗[14]、硼替佐米、布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）[15]等藥物單藥或聯合用藥，來探索治療EBV相關CNS-PTLD的最佳治療方案。本研究中所有患者均接受了利妥昔單抗鞘注，1 例患者接受第三方供體淋巴細胞鞘注，2 例患者接受BTKi的治療，尤其是BTKi效果令人期待，治療過程均未見明顯治療相關副作用，但鑒于本研究樣本量太小，其療效和安全性需更多數據支持。

綜上，異基因HSCT后EBV相關CNS-PTLD發生率極低，但預后不佳。在移植過程中需盡量避免或減少CNS-PTLD發生的危險因素，對移植后免疫功能缺陷患者密切監測外周血EBV-DNA定量，對EBV-DNA陽性患者進行風險獲益比評估后酌情搶先治療。對于診斷EBV相關CNS-PTLD的患者，可考慮新藥治療或細胞過繼治療。