表柔比星藥物洗脫微球肝動脈化療栓塞術治療不可手術切除的原發性肝癌患者臨床療效和安全性分析

王 嬋，沈長清，吳曉瓊，鄧程偉，謝文蕊

原發性肝癌(PLC)是我國常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率分別位居我國惡性腫瘤的第4位和第2位，而其中肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見的PLC類型，約占肝癌的75%，該病起病隱匿，預后差[1，2]。國內HCC病例多發生在慢性肝病或肝硬化基礎上，早期癥狀不明顯，大多數患者在確診時即為較晚分期，因此總體預后較差。國內HCC新發病例依然龐大，很多病例在發現時已進展至不可手術階段[3-5]。治療HCC的策略強調多學科綜合模式，以提高患者遠期生存率。對于可手術切除的HCC病例，根治性肝切除術或肝移植術是標準的治療方案。對于不可手術切除的HCC患者，放射治療、射頻消融、肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和系統治療等都是可選擇的有效治療手段。目前，TACE是不可手術切除的HCC患者首選的治療方法，它的治療目的是最大限度地提高化療藥物在瘤體附近的濃度，以殺滅腫瘤細胞[6，7]。HCC多為富血供腫瘤，以肝動脈供血為主。在TACE術后，門靜脈血供增加可對殘存腫瘤細胞成活、腫瘤發展和轉移起著關鍵作用，術后腫瘤復發常發生于腫瘤邊緣尚未被栓塞的活躍區域。因此，腫瘤供血動脈和瘤體周圍門靜脈微分支的栓塞程度是影響TACE療效的重要因素之一。藥物洗脫微球肝動脈化療栓塞術(drug-eluting beads-transcatheter arterial chemoembolization，DEB-TACE)是一種藥物輸送和栓塞系統，通過裝載化療藥物并在局部病變緩慢釋放，同時也能永久栓塞腫瘤供血動脈[8-10]。有關DEB-TACE治療HCC患者的臨床研究已有報道，盡管兩種TACE技術均為治療中晚期HCC患者的方法，但其所應用的栓塞劑和藥物代謝動力學迥然不同。本研究采用表柔比星藥物洗脫微球肝動脈化療栓塞術治療PLC患者，觀察了臨床療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2016年1月～2019年6月我科收治的不可手術切除的PLC患者78例，男50例，女28例；年齡為(49.2±9.2)歲。診斷符合原發性肝癌診療規范(2017年版)的標準[11]。排除標準：存在門靜脈癌栓、肝外轉移；嚴重的出血傾向；存在黃疸、腹水或腎功能損害；伴有介入治療禁忌證者。將患者分為兩組，兩組一般資料比較差異無統計學意義?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?，本研究經我院醫學倫理學委員會審核通過。

1.2 TACE治療方法 囑患者術前禁食4 h。常規消毒手術區域皮膚，采用改良Seldinger技術經股動脈入路穿刺，置入5F鞘，在X線透視下將5RH導管插至腹腔干動脈、造影，了解腫瘤供應血管，評價腫瘤相關信息，必要時行腸系膜上動脈、雙側隔動脈、胃左動脈、右側腎上腺動脈和右側胸內動脈造影，以了解腫瘤肝外供血情況。在明確腫瘤的供血動脈后，以2.4 F Microcatheter(Microcatheter公司，美國)超選擇插至腫瘤靶血管。在TACE組，先注入碘化油(Guerbet公司，法國)栓塞瘤體末梢血管，隨后注入表柔比星50 mg(無錫輝瑞制藥有限公司)至靶動脈血流停滯；在DEB-TACE組，以脈沖式注射法將均勻混合的DEB(Biocompatibles公司，英國)和表柔比星緩慢注入HCC的供血動脈進行栓塞。術后，穿刺側下肢伸直、制動12 h，平臥24 h。給予護肝、支持、止吐和鎮痛等對癥處理，必要時酌情應用抗生素。

1.3 臨床療效和不良反應評價 在治療結束后3月末，根據修訂的實體瘤治療療效評價標準(mRECIST)評估HCC治療療效，完全緩解(complete remission，CR)：CT或MRI檢查顯示所有目標病灶內動脈期無增強顯影；部分緩解(partial remission，PR)：目標病灶的直徑減少30%；穩定(stable disease，SD)：目標病灶直徑縮小未達PR或增加未達到PD；進展(progressive disease，PD)：目標病灶直徑增加20%或出現新病灶；客觀緩解(objective remission，OR)等于CR+PR[12]。根據Clavien-Dindo并發癥分級系統評價不良事件：1級，與正常術后臨床進程有差別，但不需要藥物治療或不需要以下治療方案干預，如手術、內鏡和放射干預；2級，需要1級并發癥定義以外的特殊藥物治療、輸血和全胃腸外營養；3級，需要手術治療、內鏡或者放射干預；4級，威脅生命的并發癥(包括中樞神經系統并發癥)，需要ICU監護；5級，死亡[12]。

1.4 統計學方法 應用IBM SPSS Statistics 24.0軟件行統計學分析，P<0.05被認為差異有統計學意義。計數資料以%表示，采用卡方檢驗；生存率的比較采用Log-Rank檢驗。

2 結果

2.1 療效情況 在DEB-TACE治療后，腫瘤縮小，腫瘤內有碘油沉積(圖1)。

圖1 PLC患者腹部CT表現 患者女，44歲A：平掃；B：增強掃描動脈期見肝右葉巨大腫塊；C：平掃見DEB-TACE治療后腫瘤區碘油沉積；D：DEB-TACE治療后增強掃描動脈期見肝右葉巨大腫塊，碘油沉積面積>60%，腫瘤中心部位有缺血壞死

2.2 臨床療效比較 DEB-TACE組OR率顯著高于TACE組，差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床療效(%)比較

2.3 兩組治療相關不良事件比較 DEB-TACE治療組腹痛和惡心嘔吐發生率與TACE治療組比，存在統計學差異(P<0.05，表2)。

表2 兩組治療相關不良事件(%)比較

2.4 兩組預后比較 在治療結束后隨訪2年，TACE組和DEB-TACE組1 a生存率分別為71.4%和80.5%，差異無統計學意義(P>0.05)； 2 a生存率分別為42.9%和69.4%，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

根據CT或MRI動態增強掃描及DSA造影腫瘤染色表現，可將PLC分為三種類型，即血供豐富型、血供中等型和乏血供型。目前，對肝臟乏血供惡性腫瘤的治療方法多種多樣，包括手術切除、 介入栓塞、射頻或者微波消融、冷凍消融甚或是放化療等，其中以手術切除為所有類型肝癌的首選治療方法，但對于肝內有多發病灶或者肝外轉移或殘肝量不足的病例，則喪失了手術時機。TACE是肝臟惡性腫瘤非手術治療的常用方案，業已得到國內外學者的公認，其療效和安全性也被大家廣泛地認可。

為提高TACE治療的有效性，同時減少治療所帶來的不良反應或并發癥的發生，近年來有研究報道引進載藥微球加載化療藥物作為TACE治療新的栓塞劑。DEB-TACE為一種新型治療肝臟惡性腫瘤的方法。載藥微球作為一種專為肝臟惡性腫瘤治療量身定制的新產品，在治療過程中通過熱降解或交聯反應，將化療藥物與乙基纖維素、淀粉、明膠、白蛋白等載體混合而制成。近年來，隨著國內外對載藥微球研究的不斷深入，使得載藥微球加載化療藥物對肝臟腫瘤介入治療的臨床療效成為關注的重點。

對于不可手術切除的PLC病例，TACE為有效局部治療的替代方案。先前的研究證實DEB-TACE治療不可手術切除的HCC患者具有較好的療效和安全性[13，14]。有研究報道稱相對于單獨施行TACE，采取DEB-TACE治療中晚期HCC患者的副作用更小、短期內更為有效[15]。在本研究，與TACE治療相比，DEB-TACE治療不可手術切除的PLC患者客觀有效率顯著提高。通過隨訪觀察2年發現DEB-TACE治療臨床預后也明顯優于單獨TACE治療。本研究的結果與先前的研究報道結果相似[16-18]。這種新型載藥微球對包括HCC在內的肝臟惡性腫瘤介入治療的療效要優于傳統的碘油栓塞。我們認為，載藥微球質量穩定，栓塞微球粒徑易控制，根據目標靶血管的不同，可以選擇不同粒徑的微球，以達到治療目的。另外，將載藥微球置于腫瘤部位后，能長時間持續地向腫瘤細胞釋放藥物，延長藥物對腫瘤細胞的作用時間，使化療藥物濃度達到并維持在一定的作用水平，從而更好地控制腫瘤細胞生長[19，20]。

研究表明對HCC患者施行DEB-TACE治療后血漿藥物濃度明顯低于TACE治療。同時，藥物在腫瘤組織中的釋放時間延長，說明DEB可能更長時間地發揮抗腫瘤作用，從而提高治療效果[21]。通過觀察兩組治療相關不良事件發現，外周血細胞和肝功能異常發生率等無顯著的統計學差異。DEB-TACE治療組惡心嘔吐發生率顯著高于TACE治療組，可能與前者藥物作用時間較長有關。不過，總體嚴重不良事件發生率較少，表明患者對DEB-TACE治療的耐受性良好。

綜上所述，采用DEB-TACE治療不可手術切除的PLC患者臨床療效確切，其床預后優于單獨施行TACE治療的患者，同時治療相關不良事件并未顯著增加，這些結果有待于進一步臨床隨訪和觀察。