血府逐瘀湯藥理機制的研究進展

王濤，韓曉江，李妍怡

（1.商洛學院健康管理學院/陜西“四主體一聯合”秦嶺健康食品配料及核桃產業技術校企聯合研究中心，陜西商洛 726000；2.甘肅省中醫院，甘肅蘭州 730000）

商洛市地處秦嶺腹地，常年雨量充沛，有“天然藥庫”之稱，具備發展現代中藥產業的獨特地域資源優勢。而秦嶺山里，中草藥種類更是達3 210種，其中包含有甘草、當歸、桔梗、柴胡、地黃等，也有野生的赤芍、川芎等，豐富的中藥材為開發中藥提供了豐富的原材料。由桔梗、當歸、甘草、柴胡、生地等11味中藥組成的血府逐瘀湯具有活血化瘀、理氣行滯、調暢氣血的功效，是中醫學行氣活血法的經典代表方。秦嶺特定生境下的中藥材，性味醇厚，具有獨特的氣力性理，是保證中藥配方發揮臨床效果的重要前提。因此，為深入挖掘發揚傳統中醫藥的潛力與優勢，充分利用秦嶺中藥自然資源價值功效，本文系統總結了近年來血府逐瘀湯藥理機制研究，通過深入挖掘血府逐瘀湯量效關系、作用靶點、作用通路等，為研制血府逐瘀湯成藥劑型提供科學依據，并為血府逐瘀湯作用靶點及通路的進一步研究提供參考。積極發揮中醫藥養生治病“未病先防”的優勢，依托自然資源、環境氣候等天然優勢條件，對于進一步延伸商洛市中醫藥制造產業鏈，促進商洛市中醫藥產業健康快速發展、助推“康養之都”建設具有重要意義[1]。

1 血府逐瘀湯的組成及臨床應用

血府逐瘀湯是四逆散與桃紅四物湯的加味方，方中以桃仁、紅花、赤芍、川芎為君，活血化瘀，暢通血脈，氣為血帥，以桔梗、柴胡、枳殼、牛膝為臣，理氣行滯，其中桔梗開胸膈，宣肺氣，以行上焦氣滯；牛膝導瘀下行，以通下焦氣滯；生地、當歸為佐，養血和血，俾活血不傷血；甘草為使，調和諸藥，防止他藥傷胃，諸藥相配，共奏活血化瘀、理氣行滯、調暢氣血之功?！夺t林改錯》認為血府逐瘀湯主治疾病19種[2]。依據臨床表現，其中的胸痛、胸任重物、胸不任重物在現代醫學中應為冠心病引發的胸前區不適，天亮出汗、食自胸右下、心里熱、瞀悶、急躁、心跳心忙、夜不安、俗言肝氣病、干嘔、晚發一陣熱應為抑郁焦慮所引發的軀體障礙，呃逆、飲水即嗆為腦血管疾病、衰弱等所致的吞咽障礙；衣睡多夢、不眠為失眠癥的表現。

1.1 冠心病

血府逐瘀湯作為五逐瘀湯之首，對于原文著述“胸任重物”“胸不任重物”的“氣滯血瘀型”胸痹心痛的臨床效果，已經得到大量臨床實踐的證實。劉智剛等[3]通過對于干預前后心功能指標水平（LVEF、SV、CO）、 情緒障礙自評量表（SAS、SDS）、低密度脂蛋白（LDL-C）、可溶性細胞間黏附分子-1（s ICAM-1）和血清乳酸脫氫酶（LDH）活性因子水平等為評價指標，證實血府逐瘀湯加味對于治療冠心病PIC術后心功能，改善患者情緒障礙和血脂水平具有顯著作用。肇夢楠等[4]通過獲得血府逐瘀湯、冠心病的靶點，應用網絡藥理數據庫富集分析兩者間的關鍵靶點與通路，發現主要涉及TNF信號通路、IL-17信號通路、糖尿病并發癥AGE-RAGE信號通路、流體剪切應力和動脈粥樣硬化等，而TNF、IL-17、AGE-RAGE等均是氧化應激和炎癥反應的重要通路，對治療冠心病具有確切療效。由此可見，血府逐瘀湯在治療冠心病中，能夠從整體觀念出發，改善患者生理指標的同時，緩解患者心理狀況。

1.2 腦卒中

腦卒中具有病程久、后遺癥多、致殘率高的疾病特點，其中神經功能缺損伴隨吞咽障礙是常見并發癥之一。吞咽障礙又稱為假性球麻痹，在中醫學中屬中風、喉痹的范疇，表現為飲水嗆咳、呃逆、聲音嘶啞等，這與血府逐瘀湯證中十九條疾病著述一致。姜曉維[5]通過臨床隨機對照實驗證實，血府逐瘀湯聯合針刺，可以提高吞咽障礙的治療效果，縮短康復進程。李棟山[6]以血液流變學參數和神經功能評分為觀察指標，證實血府逐瘀湯治療老年缺血性腦卒中的臨床療效。能針對不同個體情況辯證施治，制定個體化診療方案是中醫藥治病的一大優勢，腦卒中致病個體間差異大，血府逐瘀湯辯證加味應用于血瘀型腦卒中患者可獲良效，值得推廣。

1.3 失眠癥

隨著生活節奏的加快，受失眠困擾的人群數量劇增。失眠所引發的認知、工作效率、情緒等損害，嚴重降低患者的社會功能和生活質量，已成為突出的醫學和社會問題。依據臨床癥狀特點，《醫林改錯》中記述的衣睡多夢、不眠，當為現代醫學定義的失眠癥。李曉瓊[7]等對血府逐瘀湯加味治療失眠癥的文獻進行檢索、系統評價研究后，認為與常規西藥等對比，血府逐瘀湯治療失眠的臨床療效更好，且毒副作用小。張金衛等[8]通過將血府逐瘀湯治療多種病因所致失眠癥的文獻進行評價，證實了血府逐瘀湯應用于不同分型的失眠癥的顯著功效。

2 血府逐瘀湯藥理作用及其作用機制

中醫藥因其具有可針對個體體質和疾病發生特點制定治療方案的優勢，近年來被廣泛運用。隨著現代實驗的研究方法不斷精進，中藥復方治療疾病的效應機制和治療靶點研究也日趨深入，傳統中醫藥的臨床效果逐漸得到科學佐證[9]。目前，血府逐瘀湯相關研究主要集中于臨床藥效學，藥理機制的研究主要圍繞冠心病、腦卒中、動脈粥樣硬化、抑郁癥、失眠癥等疾病，證實其具有在神經、血管修復，抗氧化應激，抑制炎癥等方面的重要作用[10-11]。藥理研究表明，其具有促進血管新生、抗氧化、抑制血管重塑、抗炎、抗纖維化等多種藥理作用[12]。

2.1 促進神經血管新生

機體存在內源性血管及神經再生能力[13]。在生理或病理狀態下，機體通過血管內皮細胞增殖、游走、芽生，血管分裂、分支可形成新的毛細血管網。特定條件下神經元軸突出芽、生長和延伸，可與靶細胞重建突觸聯系，實現神經再支配，使功能恢復。因此，在冠心病、腦卒中等誘導內皮細胞增殖和神經血管新生愈合延遲等病變過程中，血管神經新生功能發生異常，可致血液循環障礙和血管組織壞死。在神經血管單元中，二者再生的機制十分復雜，涉及多種細胞、細胞間及細胞內的信號轉導通路調控。

血府逐瘀湯可能通過提高血清NO含量及缺血區VEGF、DLL4蛋白表達，可促進心肌缺血大鼠模型缺血區心肌血管新生[14]。另外，血府逐瘀湯具有延緩內皮祖細胞（EPCs）的功能，減少衰老內皮祖細胞p53mRNA的表達，并呈現劑量依賴性，從而介導內皮細胞的衰老，促進新生血管形成[15]。陳乙菲[16]通過Real-time PCR技術研究血府逐瘀湯對內皮細胞損傷后的修復功能，證明24 h 和 48 h 血府逐瘀湯在 6.25，12.5，25 μg/mL濃度下具有促進細胞、細胞遷移和修復的作用，與 CaN、NFATc1、NFATc2、NFATc3 mRNA 的表達顯著相關。

通過促進內皮細胞CD106、CD146表達及升高血清和心肌細胞中NO而誘導EPCs促進心肌缺血區血管再生[17]，也是血府逐瘀湯促血管新生研究的重要觀點。此外，有學者認為血府逐瘀湯的抗心肌缺血作用是通過顯著增加衰老EPCs中SIRT1蛋白的表達、通過Eph B4/Ephrin B2通路發揮促內皮細胞遷移和黏附發揮促血管新生作用[18-19]。其他機制還包括上調VEGF-VEGFR通路誘導內皮（祖）細胞遷移促進血管新生等。

目前，有關血府逐瘀湯促神經血管新生作用的研究，主要是通過調節EPCs相關蛋白的表達，促進內皮細胞的動員和歸巢而實現，但涉及相關作用靶點較多，具體機制仍不太明確。

2.2 抑制平滑肌細胞增生、抗血管重塑

肺血管管壁細胞外基質因低氧、高血流剪應力、炎癥等損傷因子發生的血管結構的改變，其主要病理特征為細胞外基質增多，膜平滑肌細胞肥大和增生，導致肺動脈管壁增厚和管腔狹窄，是肺動脈高壓、慢性肺源性心臟病的主要發病機制之一[20]。徐粟等[21]通過研究血府逐瘀湯對缺氧條件下肺動脈平滑肌細胞（PASMC）增殖及培養液中NO水平，發現其能抑制缺氧條件下PASMC增殖，從而推測提高NO水平可能是血府逐瘀湯抑制缺氧條件下PASMC增殖作用的機制。李敏靜[22]認為，其抑制PASMC增殖的作用，可能是通過阻斷PI3K/Akt/mTOR信號通路活化并下調PCNA表達而實現的。陳曄等[23]認為，血府逐瘀湯可能通過抑制mTOR信號通路和NF-κB活化，從而發揮抑制肺血管重構和右心肥厚，降低肺動脈壓力的作用。

血管重塑現象是動脈血管在結構和功能上對高血壓環境下的適應性改變，是導致靶器官損害的直接原因。王輝等[24]通過實驗發現，血府逐瘀湯可能通過調節膠原纖維在肺小動脈的表達，發揮明顯的抗血管重塑作用。劉月平等[25]證實，血府逐瘀湯能夠顯著降低高血壓大鼠收縮壓，改善高血壓血管重塑，可能與阻斷AngⅡ與其受體結合以及糾正TXA2和PGI2失衡有關。常冰等[26]采用Western blotting法研究血府逐瘀湯對冠心病模型大鼠的血管重塑效應影響表明，通過測定基因 PI3K、AKT、Bcl-2、Bax 的表達差異，血府逐瘀湯可使PI3K及AKT的磷酸化程度上調，提高Bcl-2水平表達，抑制Bax的表達?？赡芫哂薪閷I3K-AKT信號通路，抑制冠心病模型大鼠血管重塑及保護心臟的效果。

目前，尚未完全明確血府逐瘀湯的抑制細胞增生、血管重塑作用通路，但可以確定其相關藥理作用是通過調節和細胞增殖、存活、代謝調節密切相關的調控因子得以實現。

2.3 改善氧化應激損傷

氧化應激是當腦血管發生堵塞，周圍神經細胞因缺血缺氧受損情況下，機體釋放氧自由基，造成脂質過氧化反應，細胞內ROS或活性氮物質積累，氧化終產物會與蛋白質、核酸等生命大分子交聯聚合，造成神經功能受損，細胞膜受損[27]。氧化應激損傷廣泛存在于動脈粥樣硬化、急性腦梗死、冠心病、糖尿病腎病等多種疾病中，是重要的病理機理之一。陳峰等[28]研究發現，血府逐瘀湯對急性腦?；颊咧委熀?，觀察組患者的MDA、AOPPS值顯著低于對照組，而SOD值顯著高于對照組，血府逐瘀湯可有效降低患者氧化應激反應，減輕患者神經功能受損程度。劉彩霞等[29]研究表明，血府逐瘀湯可通過促進VEC增殖、遷移、血管新生，上調基因 Akt、eNOS、p-Akt的表達，促進細胞CO、NOS的含量分泌。另外，血府逐瘀湯可使心肌細胞LDH、ROS、MDA含量水平降低，SOD、GHS含量水平升高，從而減輕心肌細胞的氧化損傷。楊秀芬等[30]認為，血府逐瘀湯可通過誘導 GPX，CAT，T-SOD，GST和升高 GSH等，發揮解毒和抗氧化損傷的功能。潘茜等[31]研究發現，血府逐瘀湯可抑制AngⅡ活化 NADPH氧化酶，從而促進大鼠GECs炎癥因子MCP-1的表達，發揮對腎小球內皮細胞的保護作用。

組織缺氧是導致氧化應激反應發生的重要刺激因素之一，而血府逐瘀湯中富含大量具有活血化瘀作用的中藥成分，可以改善微循環狀態，緩解組織血管缺氧狀態，促進相關代謝酶的升高，抑制機體高活性分子ROS等的產生，降低氧化應激的發生，促進機體維持氧化/抗氧化系統維持平衡。

2.4 抑制炎癥

血脂代謝異常等可引發炎癥反應，而炎癥反應也可加速血管內皮細胞損傷，加速血栓類疾病發生。因此，抑制炎癥反應發生對治療動脈粥樣硬化、冠心病等相關疾病提供了新思路。翟優等[32]利用血府逐瘀湯聯合氯吡格雷對冠心病術后進行治療表明，血府逐瘀湯可能通過下調炎癥因子hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1 等的表達，達到抑制局部及全身亞炎癥狀態的發生。其他相關實驗研究表明，其作用機制可能是通過抑制TLR4／NF－κB 信號轉導通路及下游 LOX-1、TNF-α、VCAM-1及 ICAM-1等炎癥因子的表達[33]，也有可能通過調節血脂紊亂和維持前列環素（PGI2）和血栓素（TXA2）的平衡，從而發揮抗AS 作用[34]。

椎間盤退行性改變、腎小球損傷性疾病的相關研究證實，血府逐瘀湯可減少腎小球系膜細胞（RMC）中TNF-α，LOX-1的表達，減輕QX-LDL對RMC的損傷[35]。郭義[36]和劉汝專等[37]研究發現血府逐瘀湯可通過抑制炎癥因子（TNF-α、IL-6和IL-10）和蛋白水解酶（MMP-1，MMP-3 和 MMP-9）表達，調節VEGF、FGF和TGF蛋白表達，增加微血管生成，抑制IL-1β含量，保護椎間盤軟骨終板軟骨細胞，抑制軟骨終板細胞的凋亡，發揮對椎間盤的保護作用。

總體而言，研究表明血府逐瘀湯可通過抑制hs-CRP、IL-1β等促炎癥因子產生、促進TNF-α、IL-6等抑制炎癥因子升高而發揮抑制炎癥發生的作用。但涉及炎癥標志因子數量較多，且炎癥因子具有復雜的生物學效應，仍需進一步研究其相關機制。

2.5 抗纖維化

肝纖維化是肝內細胞外基質異常過度積累所致，其主要特征包括肝內纖維蛋白和細胞外成分異常積累、炎癥病變、結構紊亂等特點。肝纖維繼而可發展成肝硬化，肝硬化不可逆轉，但肝纖維可逆轉，抑制肝纖維對預防肝硬化具有重要意義。吳惠春等[38]研究發現，血府逐瘀湯可通過減輕肝臟炎癥和抑制肝星狀細胞活化而改善Con A誘導的小鼠肝纖維化。房元猛等[39]利用血府逐瘀湯對肝纖維化患者治療觀察，并以血清肝纖維化標志物（HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ）及肝功能為指標，研究發現結束治療后，血清肝纖維化指標明顯改善，并且與對照組具有明顯的顯著性。

心肌纖維化是心肌損傷后出現的以細胞外基質ECM過度沉積、膠原成分比例失衡為特征的病理過程，也是引起心肌重構的關鍵因素，與多種心臟疾?。ǚ款?、慢性心力衰竭等）密切相關，延緩心肌纖維化對減輕心肌損傷，保護心臟功能非常重要[40]。張國華認為[41]血府逐瘀湯具有抗心肌纖維化作用，可能機制與抑制大鼠心肌組織中PKC、ERK1/ERK2等蛋白激酶的表達有關。劉馨等[42]研究發現，血府逐瘀湯可能通過啟動PI3k/AKT信號通路、抑制MAPK信號通路并減輕了氧化應激反應等途徑，達到逆轉心肌纖維化的作用。

2.6 改善血流動力學

血流動力學異常是諸多心腦腎血管疾病的基本病理改變[43]。在動物藥理實驗中，陳慧等[44]發現血府逐瘀湯能夠對大鼠血液系統發揮抗凝作用，可能通過與AT-Ⅲ結合而滅活凝血因子，促進了PC對凝血因子的滅活有關。鄧冰湘等[45]研究發現，血府逐瘀湯可能通過影響血漿TXB2和6-keto-PGF1α水平，發揮著明顯的抗動脈血栓形成的作用。另有，血府逐瘀湯可減輕血栓濕重，通過促進t-PA含量的生成，抑制PAI含量的生成，從而達到預防深靜脈血栓的作用[46]。在大鼠對照實驗中，以微靜脈血流速度、收縮微動脈、微靜脈血管管徑、大鼠血漿中NO含量等為檢測指標，研究發現血府逐瘀湯可以改善不可預見性刺激導致的血瘀癥狀，其逐瘀作用與氣體信號分子NO存在相關性[47]。

2.7 誘導干細胞增殖

干細胞依據來源分為胚胎干細胞和成體干細胞，后者研究熱門之一的間充質干細胞，定向分化強度大、自我更新能力強，在相關中藥制劑作用下，可誘導向軟骨、成骨、心肌、內皮、肌肉、神經等多種組織細胞進行分化。因此，近年來利用中醫藥對間充質干細胞在組織工程中的研究較為廣闊。血府逐瘀湯包含中草藥種類較多，功能齊全，研究發現將其含藥血清作為誘導劑誘導骨髓基質干細胞，具有體外誘導大鼠骨髓基質干細胞分化為心肌樣細胞的趨勢，可能與參與了Desmin和α-actin的表達有關[48]。血府逐瘀湯也通過影響具有對間充質干細胞軟骨分化具有促進運動作用的骨形態發生蛋白（BMP）9表達，抑制Notch信號通路調節髓核細胞增殖[49]。另外，血府逐瘀湯對小鼠骨髓造血干細胞的數量、表型、細胞周期和集落形成能力也產生影響，能夠通過增加較早期造血干細胞的數量和功能，提高造血能力[50]。Yuan等[51]研究發現血府逐瘀湯上調干細胞因子mRNA表達，有利于促進干細胞的增殖。

2.8 抗癌

癌癥作為全球較大的公共衛生問題之一，嚴重地危害著人類健康，受到醫學界的普遍關注。近年來，中醫藥防治癌癥及其并發癥的臨床及試驗藥理機制研究備受關注。徐旭等[52]通過網絡藥理學證實，血府逐瘀湯可通過改善c AMP、MAPK、VEGF等信號通路，抑制肺癌細胞的生長、凋亡、衰老、轉移。有人在非小細胞癌EGFR-TKI獲得性耐藥小鼠腫瘤為模型的研究中證實，高濃度血府逐瘀湯可通過下調p-GSK-3β、β-catenin蛋白表達顯著抑制肺癌PC9細胞的增長、繁殖，阻斷Wnt信號通路的Wnt/β聯蛋白通路，并呈現時間和濃度依賴性[53]。葉向榮等[54]研究發現血府逐瘀湯通過促進巨噬細胞吞噬功能、活化TB淋巴細胞，發揮抗癌細胞淋巴管轉移的功效。此外，血府逐瘀湯能抑制食管癌ECA109裸鼠移植瘤的生長，與放療聯用具有明顯的放射增敏作用，這可能與抑制Wnt/β-catenin信號通路、mTOR/HIF-1α/VEGFA乏氧信號通路的表達與啟動有密切聯系。

2.9 其他

另有動物實驗研究表明，血府逐瘀湯能夠對模型大鼠內臟脂肪、血脂水平、皮下脂肪組織分泌功能產生一定的調節作用[55-56]。此外，血府逐瘀湯能明顯升高應激所致的5-HT濃度促進5-HT1A受體表達而發揮抗抑郁作用[57]。借助網絡藥理學研究證實，血府逐瘀湯治療2型糖尿病是多成分、多靶點、多途徑的，主要活性成分可能通過MAPK3、TNF、AKT1、IL6等作用于 MAPK 信號通路、PI3K-Akt信號通路實現[58]。 邵珺等[59]通過網絡藥理分析平臺，對血府逐瘀湯治療失眠癥的有效成分進行了預測，證實其是通過調節神經遞質水平、細胞因子受體結合等生物過程發揮治療失眠癥作用的。

3 結語

血府逐瘀湯從多途徑、多層次、多靶點發揮調節機制，開辟了實驗研究中醫藥治療以神經血管再生、氧化炎性反應等為主要病理機制的相關疾病藥理機制研究的新領域。通過對文獻的整理分析，發現血府逐瘀湯治療冠心病、腦卒中、失眠癥等疾病臨床效果顯著。依據中醫學“異病同治”原則，血府逐瘀湯治療疾病范疇非常廣闊，希望開展更多應用血府逐瘀湯于神經血管、精神疾病領域之外的臨床藥效學和毒理學研究，為開拓血府逐瘀湯的臨床應用，提供充足的有效性和安全性證據。

基于以上研究，血府逐瘀湯實驗研究多數是借助于動物模型，藥理效應包括促進血管新生、抗氧化應激、調節內皮功能、抑制血管重塑和平滑肌細胞增生等，主要信號通路包括 Eph B4/Ephrin B2、PI3/AKt/mTOR、Wnt/β -catenin等，不同信號通路可調控相同蛋白，同一蛋白受到多種信號通路的調控。不同作用通路之間相互影響、相互作用，說明各作用通路之間存在著的深層關系還有待進一步研究。此外，血府逐瘀湯在煎煮過程中組分之間是否發生相互作用，具體何種成分發揮藥理作用，藥量與藥效間的具體關系仍不明確。期待未來有更多的相關研究，能夠以動物、細胞實驗相結合，在體與離體實驗相結合的模式下，從整體、細胞、分子水平，全面、系統、深入地研究血府逐瘀湯的作用機制及靶點，明確量效關系，從而對血府逐瘀湯治病的原理提供更加確切的科學依據，為相應中醫藥產品的開發應用奠定理論基礎。