菊粉對胃腸道疾病影響的研究進展

贠航，張曉文，郭耀東

（商洛學院健康管理學院/陜西“四主體一聯合”秦嶺健康食品配料及核桃產業技術校企聯合研究中心，陜西商洛 726000）

菊粉是一種聚合度在2～60的天然果聚糖，廣泛存在于36 000多種植物中，如菊苣、菊芋、龍舌蘭、蘆筍、大蒜、洋蔥、小麥等[1]。目前菊粉主要從菊苣、菊芋和龍舌蘭等植物中提取制備[2]。菊粉作為一種天然功能性膳食纖維，其可以不被腸道中內源性酶所消化，經口攝入直接到達結腸，隨后被結腸內菌群選擇性發酵，促進乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌增殖，對人體產生多種有益作用[3-4]，包括促進礦物質吸收、刺激免疫系統應答、改善心血管功能、糾正血脂代謝紊亂等[5]，對改善消化系統、免疫系統疾病，預防感染和癌癥也具有一定作用[5-6]。菊粉作為健康食品功能輔料、藥物載體及輔助治療劑，已較為廣泛地應用于健康食品和藥品的生產和研發中。同時，相關研究表明菊粉有改善食品感官、質構特性的特點，能夠作為增稠劑、脂肪替代品、糖替代品和保水劑應用于食品工業。

炎癥性腸病、急性胰腺炎、結腸癌等胃腸道疾病，嚴重影響著患者的身體健康和生活質量。研究表明，上述胃腸道疾病的發生和發展與腸道菌群失調密切相關①[6]。菊粉作為益生元可以通過調控腸道菌群有效改善胃腸道疾病的相關癥狀。國內外相關研究表明：菊粉在降低胃腸道疾病風險方面發揮著重要作用[7-8]。本文聚焦于菊粉對胃腸道疾病的改善作用，對近年來國內外在菊粉對炎癥性疾病、急性胰腺炎、結腸癌、幽門螺旋桿菌感染、便秘和腹瀉等常見胃腸道疾病的影響、作用機制及使用安全性方面的研究進展進行系統論述。本文對菊粉功能特性的研究，有助于擴展菊粉在食品和藥品中的使用范圍，為以菊粉為原材料研發益生元食品、特膳食品、特醫食品、膳食補充劑等高端健康食品提供依據，保障優質、營養、健康的菊粉食品供給，促進商洛康養產業整體發展。

1 菊粉對炎癥性腸病的影響

炎癥性腸病是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，它們在腸道菌群失調方面的共同特征是菌群多樣性降低和雙歧桿菌數量減少。菊粉能改善腸道菌群的組成和結構，增強腸粘膜屏障功能，進而對炎癥性腸病產生積極影響。

1.1 菊粉通過調節腸道菌群，緩解潰瘍性結腸炎

多項關于就菊粉對潰瘍性結腸炎影響的動物實驗結果表明：當潰瘍性結腸炎小鼠攝入2 g/kg菊粉7 d后，小鼠便血和腹瀉癥狀得到緩解，疾病炎癥活動指數降低；結腸組織中炎癥細胞浸潤明顯減少，杯狀細胞增多，腺體結構逐漸恢復；同時，菊粉促進了小鼠腸道內乳酸桿菌和雙歧桿菌的生長，并抑制Proteobacteria菌生長[9]。由此說明，菊粉發揮了抗炎和調節腸道菌群的作用。與模型組相比，植物乳桿菌聯合菊粉干預后，潰瘍性結腸炎小鼠結腸長度增加，黏膜上皮結構的受損得到緩解，結腸組織學評分顯著降低；結腸中大腸桿菌數量顯著下降，乙酸、丁酸及總的短鏈脂肪酸濃度顯著升高；此外，結腸組織TLR4表達和血清中IL-6、IL-8、IL-1β及TNF-α含量顯著降低[10]。由此可見，植物乳桿菌聯合菊粉可能通過提高小鼠結腸中短鏈脂肪酸含量，抑制大腸桿菌生長，同時降低TLR4表達和促炎癥因子分泌，達到緩解小鼠結腸炎的作用。潰瘍性結腸炎小鼠每日灌胃20 mg菊粉，干預28 d后可減輕潰瘍性結腸炎，具體表現為結腸組織病理損傷的疾病活動指數下降，結腸萎縮得到緩解，結腸HE染色結果與正常小鼠相比無差異；在腸道菌群方面，小鼠腸道菌群的多樣性增加，有益菌含量明顯增多[11]。Koleva等[12]研究發現，與對照組大鼠相比，結腸炎大鼠進食8 g/kg菊粉12周后盲腸組織中促炎癥因子IL-1β的濃度降低，進一步證實菊粉對腸道炎癥具有改善作用；大鼠糞便中與腸道炎癥相關的梭狀芽孢桿菌XI含量和艱難梭菌毒素B基因表達降低。此外，小鼠Casp8基因缺失會導致結腸炎和腸道屏障功能障礙，補充菊粉可以減輕由caspase-8基因敲除引起的腸屏障功能障礙[13]。菊粉還能對三硝基苯磺酸誘導的大鼠結腸炎急性期發作起到預防作用，其可減少細菌和內毒素向腸系膜淋巴結易位[14]，并增加盲腸中丙酸和乳酸菌含量[15]。

1.2 菊粉有望成為輕中度潰瘍性結腸炎的輔助治療手段

人體研究顯示，菊粉對改善輕中度潰瘍性結腸炎有效果。Valcheva等[16]研究發現，25名輕度/中度活動性潰瘍性結腸炎患者每日口服7.5 g或15 g菊粉9周后，高劑量組梅奧總分和糞便鈣衛蛋白顯著降低；此外，疾病的臨床癥狀改善效果在高劑量組更為明顯達到77%，低劑量組僅為33%。由此表明，每日服用15 g菊粉更有助于緩解潰瘍性結腸炎。腸道菌群和短鏈脂肪酸方面，服用高劑量菊粉患者糞便中雙歧桿菌科和毛螺旋菌科相對豐度增加，丁酸含量增多，且丁酸含量與梅奧總分呈負相關[16]。25例非活動性和輕度至中度活動性克羅恩病患者被納入一項雙盲隨機安慰劑對照試驗，患者在4周內每日服用10 g富含低聚果糖的菊粉（菊糖和低聚果糖1:1混合物）。當干預結束后，Harvey-Bradshaw指數的中位數從4分降至3分。其中，輕度至中度活動性克羅恩病患者Harvey-Bradshaw指數的中位數從7分降至5分，同時患者糞便中丁酸含量接近健康人水平[17]。

目前，許多研究探索了菊粉對炎癥性腸病的改善情況，積累了較多的研究成果。菊粉被發酵后能增加結腸中短鏈脂肪酸含量，短鏈脂肪酸可促進乳酸桿菌和雙歧桿菌的生長，這些變化可能與疾病活動指數、Harvey-Bradshaw指數降低和炎癥減輕有關。

2 菊粉對急性胰腺炎的影響

急性胰腺炎是一種常見的腹部炎癥性疾病，也是胃腸道疾病住院的主要原因之一。何月等[18]研究發現，急性胰腺炎小鼠服用菊粉后，胰腺和結腸的組織完整性、水腫程度及炎癥浸潤程度明顯減輕，結腸組織的緊密連接蛋白含量明顯升高，胰腺組織的中性粒細胞所占百分比明顯降低；此外，血清、胰腺及結腸組織中促炎癥因子IL-1β、TNF-α水平明顯降低，抑制炎癥因子IL-10水平明顯升高。由此說明，菊粉可有效緩解小鼠急性胰腺炎及腸道損傷，其作用機制可能跟調節中性粒細胞與炎癥因子釋放，保護腸道屏障，阻斷炎癥由局部向全身發展有關。隨后，He[19]研究發現，急性胰腺炎患者服用長鏈菊粉可以減弱急性胰腺炎的嚴重程度，其發現患者血清淀粉酶和脂肪酶含量降低、胰腺髓過氧化物酶活性下降。在此基礎上，急性胰腺炎得到改善的機制主要包括兩個方面：一是菊粉通過胰腺IRAK-4/p-JNK/p-NF-κBp65信號通路調節胰腸免疫。二是菊粉可能上調結腸緊密連接蛋白、抗菌肽等恢復腸道屏障功能，進而阻止腸道和胰腺炎癥發展為全身炎癥反應[19]。上述研究證實，應用菊粉對于改善急性胰腺炎可能有效，但仍需后續進行大量的臨床研究加以驗證。

3 菊粉對結腸癌的影響

結腸癌是一種常見的胃腸道惡性腫瘤，發病率和死亡率較高，嚴重威脅人類健康。目前發現，菊粉在抑制結腸癌細胞增殖、預防結腸癌發展方面起到重要作用。

3.1 菊粉在體外能抑制結腸癌細胞增殖

體外實驗發現，脫鹽乳清粉-菊粉作為植物乳桿菌的培養基，植物乳桿菌產生的代謝產物可抑制人結腸癌細胞系LoVo細胞的增殖，并誘導LoVo細胞凋亡[20]。與此同時，趙新淮等[21]研究發現菊粉的發酵產物對人結腸癌細胞HCT-116的增殖抑制率為61.4%～65.7%。這兩項研究進一步證實，經過發酵的菊粉對結腸癌細胞的增殖具有較強的抑制作用。

3.2 菊粉可作為預防結腸癌發展的預防劑

菊粉作為益生元參與調節腸道菌群，還可作為預防結腸癌發展的預防劑。Hijova等[22]研究發現，菊粉降低了結腸癌大鼠盲腸中大腸菌群數量和β-葡萄糖醛酸酶活性，增加了乳酸桿菌數量和短鏈脂肪酸（丁酸、丙酸）濃度；在此基礎上，菊粉還阻礙了結腸癌細胞環氧化酶-2（COX-2）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）及核轉錄因子（NFκB）的表達。由此說明，菊粉能抑制結腸癌細胞表達，可能在預防結腸癌的發生發展中起著重要作用。慢性炎癥是結腸癌發生的主要原因之一，28周的菊粉補充可以顯著降低結腸癌小鼠血清和結腸中促炎癥因子IL-2和TNF-α表達[23]。目前，針對結腸癌患者的菊粉干預研究相對較少。Roller等[24]研究發現，19名結腸癌患者每日服用1×1010CFU鼠李糖乳桿菌、1×1010CFU乳雙歧桿菌和10 g菊粉，干預12周后患者外周單核細胞產生干擾素-γ的能力增強，其它指標無顯著變化。30名結腸癌患者術后早期使用菊粉（25 g/d）7 d，患者免疫功能提高，炎癥反應減輕，同時術后首次排氣時間明顯縮短[25]。

菊粉預防結腸癌的機制可能主要體現在兩個方面：一方面，影響短鏈脂肪酸的生成，特別是厭氧發酵過程中丁酸產量增多，丁酸可以抑制結腸癌細胞增殖，誘導癌細胞凋亡。另一方面，改善腸道的免疫系統，腸道免疫力增強可能與菊粉刺激腸道中益生菌大量繁殖有關。目前，研究人員正在研究將菊粉作為結腸癌靶向治療的載體，從而實現殺死結腸癌細胞的作用[26]。

4 菊粉對幽門螺旋桿菌感染的影響

幽門螺旋桿菌主要定植于人體胃的下端幽門部，是一種常見的病原菌。當胃內檢出幽門螺旋桿菌時，必須接受治療以根除幽門螺旋桿菌，一旦幽門螺旋桿菌長期存活在胃內，輕則引起患者出現慢性胃炎、消化性潰瘍，重則可能引起胃癌。Islek等[27]研究發現，幽門螺旋桿菌感染患者中，15%的患者會出現消化性潰瘍，1%～5%的患者會確診胃癌。目前一些研究評估了菊粉對根除幽門螺旋桿菌的影響。Islek等[27]將93名幽門螺旋桿菌感染患者隨機分為兩組，干預組接受標準三聯療法（蘭索拉唑、阿莫西林和克拉霉素）聯合菊粉（900 mg）和乳雙歧桿菌 B94（5×109CFU/劑量）治療，對照組接受標準三聯療法和安慰劑治療。干預7 d后，兩組間幽門螺旋桿菌的感染根除率沒有顯著差異，但與對照組相比，干預組服用標準三聯療法帶來的副作用顯著減少，提高了患者服藥的依從性。Ustundag等[28]研究同樣發現，菊粉+乳雙歧桿菌B94對幽門螺旋桿菌感染根除率沒有顯著影響。通過這兩項研究可以看出，菊粉和乳雙歧桿菌B94的組合并沒有提高幽門螺旋桿菌感染患者接受標準三聯療法的治療效果，但顯著降低了標準三聯療法帶來的副作用，這可能是菊粉和乳雙歧桿菌共同作用的結果。由此說明，未來菊粉有可能成為改善標準三聯療法副作用的有效載體，同時菊粉對根除幽門螺旋桿菌的影響值得繼續研究。

5 菊粉對便秘和腹瀉的影響

5.1 菊粉具有緩解便秘的功能

便秘主要表現為排便次數減少、持續性排便困難或排便不盡感。目前，臨床上主要應用緩瀉劑和促胃腸動力藥物治療便秘。Lan等[29]評估了菊粉對地芬諾酯所致便秘大鼠排便功能的影響，其發現當便秘大鼠每日服用20 g/kg菊粉7 d后，大鼠糞便的顆粒含量、重量和含水量明顯增加，并且首次出現黑便的時間縮短；與模型組相比，菊粉顯著降低了便秘大鼠血清和結腸組織中跟胃腸蠕動相關的血管活性腸肽（VIP）和降鈣素基因相關肽（CGRP），增加了胃動素（MTL）和 P物質（SP），由此說明菊粉對改善與便秘相關的激素紊亂有積極作用。Yu等[30]研究發現，當妊娠64 d的母豬開始進食含0.5%菊粉的基礎日糧40 d后，母豬血清當中P物質增加，VIP濃度降低；并且菊粉能起到增加母豬腸道菌群α和β多樣性，減少潛在致病菌數量的作用。Lan[29]研究發現，菊粉增加了便秘大鼠腸道內短鏈脂肪酸含量，提高了擬桿菌和乳酸桿菌的相對豐度，進而其猜測菊粉可能通過優化大鼠腸道菌群豐度來調節與胃腸蠕動相關的激素及短鏈脂肪酸分泌，從而緩解便秘。對于腸道菌群豐度的變化，Vandeputte等[31]研究發現，輕度便秘人群服用菊粉后，腸道內雙歧桿菌和厭氧桿菌（Anaerostipes spp）相對豐度增加，嗜膽菌相對豐度降低，并且嗜膽菌相對豐度降低與糞便更加松軟及特異性的生活質量提高密切相關。Lan[29]研究發現，當44名患有便秘的志愿者每日服用12 g菊粉4周后，志愿者每周排便次數顯著增加，排便緊張感下降、排便滿意度得到提高。Garcia等[32]研究發現，當10名慢性便秘兒童每日服用4 g菊粉，持續28 d后，兒童糞便稠度、大便潴留史、直腸糞塊和排便疼痛等均得到顯著改善，其中大便潴留史和排便疼痛改善程度達到100%。由此表明，便秘兒童糞便特征得到改善，菊粉有可能成為改善兒童糞便特征和慢性便秘的有效替代品。所有年齡段的人都可能患有便秘，但老年人發生率最高。李巍[33]研究發現，當老年功能性便秘患者服用10 g菊粉4周后，其自主排便頻率、排便困難程度及腹脹、腹痛、排便不盡感等癥狀評分分值顯著低于干預前，并且菊粉對于患者排便困難程度的改善情況優于乳果糖。這可能與菊粉到達結腸后被益生菌發酵，引起短鏈脂肪酸含量增多，腸道pH值降低有關。短鏈脂肪酸增多可促進腸腔內滲透壓增高，進而產生導瀉作用。腸道pH值下降可以抑制有害菌生長，避免它們生成有毒物質刺激腸壁[34]。這些變化會進一步增加糞便含水量，加快腸道蠕動，縮短糞便在結腸中的停留時間，促使糞便順利排出，對緩解或預防便秘起到有利作用[8,33,35-36]。

5.2 菊粉聯合益生菌改善急性腹瀉效果顯著

急性腹瀉是由多種因素引起的胃腸道功能紊亂，常伴有糞便形狀和排便次數的異常。菊粉聯合益生菌對控制急性腹瀉效果顯著。lek等[37]針對2～60個月的急性腹瀉兒童開展了乳雙歧桿菌B94聯合菊粉的干預研究，其將患兒隨機分配到干預組和安慰劑組。干預組每日服用5×1010CFU乳雙歧桿菌B94和0.9 g菊粉，安慰劑組服用安慰劑，干預共持續5 d，干預期間所有患兒均接受常規治療，如口服或靜脈補液、營養支持、母乳喂養等。干預結束后，持續腹瀉的患兒，安慰劑組（38.9%）明顯多于干預組（17.7%）。同時，干預組急性腹瀉的持續時間較安慰劑組平均縮短31 h，并且這種縮短在輪狀病毒腹瀉患兒中最為明顯。此外，干預組輪狀病毒、腺病毒和沙門氏菌等易引起腹瀉的病菌檢出率明顯低于安慰劑組。李素彥等[38]探討了菊粉聯合益生菌對成人急性腹瀉的治療效果，其將急性腹瀉患者隨機分為干預組和對照組。對照組采用益生菌（雙歧三聯活菌膠囊）聯合蒙脫石散治療，干預組采用菊粉（10 g/d）聯合益生菌治療，結果顯示干預組腹瀉改善率達到100%，對照組僅為86.7%；干預組腹瀉時間較對照組縮短了17 h。盧軍霞等[39]研究發現，日糧中添加5%菊粉可以使斷奶豬仔的腹瀉率從18.67%下降至13.72%，同時，斷奶仔豬腸道中有益菌數量明顯增多。由此推測，菊粉聯合益生菌可能抑制引發腹瀉的有害菌生長，促進有益菌增殖，進而改善急性腹瀉。

6 關于菊粉安全性問題的探究

2009年，我國衛生部批準菊粉可作為新資源食品，食用量≤15 g/d[40]。2015年，歐盟批準的健康聲明指出，菊粉有助于維持人體的正常腸道功能，每天攝入12 g菊粉能獲得有益效果[41]。2018年，美國食品藥品監督管理局批準菊粉作為膳食纖維，用于提高食品的營養價值[42]。據報道，美國人平均每日攝入菊粉1.3～3.5 g，歐洲人平均每天攝入3～11 g。2019年，美國批準了Intrinsic Organics公司菊芋來源菊粉的安全認證[43]。菊粉在推薦劑量下服用，機體是可以耐受的，但可能會引起輕微的胃腸道癥狀[44]，如：腹脹、噯氣、腹痛或腹瀉。噯氣往往是在食用菊粉后最先出現，隨后可能會伴有腹脹、腹瀉和腹痛等，但這些癥狀個體差異性較大。Valcheva等[16]研究發現，腹脹和噯氣主要發生在服用菊粉48～72 h，且不良反應是短暫的，隨后會得到改善。分解速度方面，長鏈菊粉在結腸的發酵速率低于短鏈菊粉，短期內短鏈菊粉更容易產生噯氣，進一步說明機體對長鏈菊粉更容易耐受。干預性研究中，很少有胃腸道癥狀發生。Ripoll等[45]研究發現，53名健康受試者對每日5 g菊粉短期和長期攝入耐受性良好。隨后Bonnema等[44]研究發現，26名健康人（18～60歲）每日服用10 g菊粉是可以耐受的。但受試者年齡、胃腸道消化功能、胃腸道疾病史等可能影響機體對菊粉的耐受性。李巍等[33]研究發現，120名老年人服用10 g菊粉后，發生腹脹、噯氣7名，輕微腹痛3名，不良反應總發生率為8.3%。但其通過比較后指出，菊粉口服后所發生的胃腸道癥狀與口服乳果糖相似且較輕微，不會影響患者服用的依從性。還有研究報道，臨床治療中菊粉的安全性優于乳果糖[39]。服用劑量超過推薦劑量，可能會對機體造成損害。Chambers等[46]研究發現，每天服用20 g菊粉加重了非酒精性脂肪肝患者肝細胞內脂質積聚。此外，研究指出過量攝入菊粉還會增加胃腸道癥狀、腸道炎癥以及肝癌的風險[6]?？偟膩碚f，為了合理應用菊粉，在后續的研究中很有必要進行更多的臨床研究，以明確菊粉服用的安全性。

7 結語

菊粉在預防結腸癌、便秘和腹瀉方面起到積極作用，同時，菊粉具有改善炎癥性腸病、緩解急性胰腺炎的特性。但在治療幽門螺旋桿菌感染方面，菊粉并沒有發揮出優于標準三聯療法的優勢，僅能緩解標準三聯療法的副作用。菊粉在預防和控制胃腸道疾病癥狀方面有很好的作用，利用菊粉開發輔助治療劑并在胃腸道疾病中使用具有一定的可行性，將會給胃腸道疾病患者的痊愈帶來希望。

現有文獻關于菊粉的探討還存在一定不足：一是菊粉對于不同胃腸道疾病的療效、應用規范和應用價值在實踐中探索和總結不足。二是菊粉的功效可能受到其聚合度的影響，現階段缺乏針對不同聚合度菊粉特性的直接比較和詳細描述。三是菊粉帶來益處的大部分證據來自于動物試驗研究和少量的人體實驗。后續研究應整合資源實施大樣本、多中心的隨機對照臨床實驗，側重于闡明菊粉對人類健康影響的機制及腸道菌群在其中發揮的作用，歸類不同聚合度菊粉的特性和應用范圍，同時通過臨床研究明確菊粉服用的安全劑量，避免過量攝入引起胃腸道癥狀或嚴重的副作用。

注釋：

① 急性胰腺炎是一種腹部炎癥性疾病，往往在餐后突發持續性上腹疼痛，并伴有惡心和嘔吐，這些臨床表現與胃腸道疾病的癥狀極為相似。同時，急性胰腺炎還可能引起胃瘺和腸瘺等胃腸道疾病?；诖?，本文一并論述菊粉對急性胰腺炎的影響。