不同性別首發未治療精神分裂癥患者的認知功能損害研究*

張現峰 周亞楠 翟金國

認知損害作為精神分裂癥的其中一個重要臨床癥狀[1]，對患者的生活有著嚴重影響[2]。精神分裂癥性別差異顯著，最早由Kraepelin E[3]提出，隨后，逐漸出現了關于精神分裂癥不同性別患者認知損害的探索，但結果不盡相同。多數研究[4，5]認為男性患者的認知功能損害重于女性，也有少數研究[6]表明女性患者的認知損害重于男性，當然，還有學者證明了性別不同的精神分裂癥患者在認知損害上沒有顯著差異[7]。國內關于不同性別精神分裂癥患者認知損害的相關研究甚少，尤其是針對首發未治療的精神分裂癥的研究，因此本研究針對不同性別的未治療過的首發精神分裂癥患者的認知功能做進一步探索。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2016年2～12月在山東省戴莊醫院住院的首發精神分裂癥患者。納入標準：(1)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)精神分裂癥的診斷標準，由2名主治及以上級別的醫師同時做出診斷；(2)年齡16～50歲；(3)參考既往文獻[8]，首發精神分裂癥定義為病程≤2年，未經治療；(4)文化程度為小學及以上。排除標準：(1)既往服用過精神科藥物；(2)伴其他嚴重精神障礙；(3)有嚴重或其他慢性軀體疾??；(4)妊娠期或哺乳期婦女；(5)既往行電休克治療；(6)物質濫用。共納入患者81例，按性別分為男性組和女性組，其中男42例，平均年齡(26.57±7.83)歲，受教育年限 (9.05±2.90)年，平均病程( 9.62±7.76)個月；女性組39例，平均年齡(29.15±8.75)歲，受教育年限(9.15±3.68)年，平均病程( 10.33±7.11)個月；男性組和女性組在受教育年限、年齡、病程方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得山東省戴莊醫院倫理委員會的審核批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 調查前對參與調查的研究者進行標準化培訓，包括樣本收集方法、認知評定工具及各種量表使用，并完成一致性的評定。精神分裂癥患者在入院當天由研究者完成認知功能和社會功能的評定，由主治醫師完成臨床病理癥狀嚴重程度的評定。

1.2.1.1 臨床病理特征評定 陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)包括一般精神病理癥狀、陽性癥狀和陰性癥狀，按1～7級進行評分，癥狀越重，評分級別越高。

1.2.1.2 社會功能評定 (1)功能大體評定量表(Global Assessment Function，GAF)滿分90分，得分越高，社會功能損害越輕，該量表信效度好，被廣泛用于評估我國精神疾病患者的社會功能。(2)個人和社會功能量表(Personal and Social Performance Scale，PSP)中文版根據我國國情及一般人群特點所編制，總分100分，受試者社會功能越好，評分越高。該量表信效度可靠，重測一致性高。

1.2.1.3 認知功能評定 (1)Matrics共識認知成套測驗 (Matrics Consensus Cognitive Battery， MCCB)，包括7個心理維度：社會認知、工作記憶、處理速度、視覺學習和記憶、注意/警覺、言語學習和記憶、推理與問題解決能力；10個分測驗：視覺記憶測驗(BVMT-R)、符號編碼測驗、持續操作測驗、數字序列測驗、語義流暢性測驗、空間廣度測驗、言語記憶測驗(HVLT-R)、連線測驗(TMT)、情緒管理測驗(MSCEIT)、迷宮測驗(MAZES)。(2)Stroop色詞測驗(Stroop Color Word Test，SCWT)，含有詞測驗、色測驗及字色干擾測驗，主要測試被試的執行功能中的抑制能力、知覺轉換能力及選擇性注意。

1.2.2 統計學方法 數據統計分析采用SPSS 19.0。采用兩獨立樣本t檢驗比較兩組一般資料及各量表評分差異，相關分析采用Pearson積差相關分析。檢驗水準α=0.05，采用雙側檢驗。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀和社會功能比較 兩組GAF(t=-0.882，P=0.065)、PSP(t=-0.457，P=0.096)、PANSS總分(t=1.504，P=0.323)及一般病理(t=0.942，P=0.814)、陽性量表(t=0.579，P=0.731)、陰性量表(t=1.760，P=0.086)評分比較差異均無統計學意義。見表1。

表1 臨床癥狀和社會功能評估結果

2.2 兩組認知功能評估比較 男性組在空間廣度、SCWT(色)、SCWT(色詞)、MSCEIT評分均低于女性組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組認知功能評估比較

續表2

2.3 影響認知功能損害的相關因素 Pearson相關分析結果顯示，符號編碼與年齡呈負相關，與文化程度呈正相關(P<0.01)；TMT、范圍流暢性與文化程度呈正相關(P<0.05)；CPT1、CPT2、CPT3與文化程度均呈正相關(P<0.05)；HVLT-R1得分與文化程度呈正相關(P<0.01)，但與PANSS陰性量表評分呈負相關(P<0.05)；HVLT-R2與PANSS總分及陰性量表評分、年齡均呈負相關(P<0.05)；HVLT-R3與文化程度呈正相關(P<0.01)，但與PANSS陰性量表評分呈負相關(P<0.05)；MAZES評分與年齡呈負相關(P<0.01)，但與文化程度呈正相關(P<0.01)；BVMT-R1與年齡呈負相關(P<0.01)，與文化程度呈正相關(P<0.01)；BVMT-R2與年齡呈負相關(P<0.01)，與文化程度呈正相關(P<0.01)；BVMT-R3與年齡、病程均呈負相關(P<0.05)，與文化程度呈正相關(P<0.01)；SCWT(詞)與年齡、PANSS陽性量表和陰性量表評分均呈負相關(P<0.05)，與文化程度呈正相關(P<0.01)；SCWT(色)與文化程度呈正相關(P<0.05)。見表3。

表3 認知功能與患者一般情況及臨床癥狀的相關性(r)

3 討論

精神分裂癥是一種存在顯著性別差異的復雜神經精神疾病，越來越多的證據表明精神分裂癥的很多方面均存在性別差異，比如人口統計學、癥狀學、社會功能、對抗精神病藥物治療的反應等[9]，但關于首發未治療精神分裂癥性別差異的研究甚少，尤其是不同性別首發未治療精神分裂癥的認知損害，國內僅有 Zhao N等[10]對此作出過研究，本研究與其均證明了首發未治療精神分裂癥不同性別患者在認知功能上存在差異，但不同的是，該研究發現相對于女性患者，男性患者有更糟糕的工作記憶、信息處理速度及言語記憶，而本研究認為男性患者在執行功能、工作記憶和社會認知方面表現更糟糕，這可能與本研究樣本量偏小有關。

目前多數學者認為性激素可影響特定腦區的多巴胺、5-羥色胺等單胺類神經遞質效應，進而影響認知功能。有研究[11]發現精神分裂癥成年男性患者的睪酮濃度下降，低濃度睪酮與認知障礙有關，它可以預測男性精神分裂癥患者在多個認知維度的表現，分別為語言記憶、工作記憶和處理速度，而在健康男性中，未發現睪酮濃度與認知功能存有關系。

另一個導致不同性別精神分裂癥患者認知損害差異的原因或許是雌激素的生物學差異。女性患者通常認知功能損害較男性輕，這可能與雌激素的神經保護作用有關，尤其在工作記憶、語言記憶和執行功能方面[12]。已有研究[13]表明，精神分裂癥患者雌激素的神經保護作用可能與腦源性神經營養因子、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、γ-氨基丁酸(GABA)受體、促黃體生成素有關。一項動物模型實驗[14]表明，當雌激素降低到低點時，腦源性神經營養因子水平下降，動物的工作記憶出現缺陷。關于NMDA受體與雌激素之間的聯系表現在以下方面：首先，興奮性毒性是通過NMDA介導的，雌激素可以抑制正離子通過NMDA受體流入，進而減少細胞凋亡[15,16]。其次，NMDA受體改變可導致氧化應激源的激活，從而使細胞凋亡，雌激素與血清抗氧化劑呈正相關，具有抗氧化作用，可以保護NMDA介導的細胞損傷[17,18]。再者，雌激素對樹突棘的生成、突觸的發生及NMDA受體的活性有重要影響，它可以全面改善精神分裂癥中NMDA受體的效能低下模型中的長時程增強效應缺陷[19,20]。精神分裂癥中GABA能異?？赡芫窒抻谛∏宓鞍?PV)的神經元表達，PV神經元的表達會減少腦伽馬震蕩，進而導致精神分裂癥中認知功能的喪失，而雌激素可以調節和保護PV在大腦中的表達[21,22]。另外，雌激素的另一種可能的機制是抑制黃體生成素，在女性的垂體-下丘腦-性腺軸中，雌激素對促黃體生成素(LH)產生負反饋。有研究[23]表明，絕經后，低水平的雌激素導致LH水平增加3～4倍，這可能與更年期相關的認知功能下降有關。另外有研究[24]表明雌激素可以降低LH水平，恢復女性的認知功能。這些機制中的任何一種或者所有都可能是雌激素誘導的精神分裂癥神經保護的原因。另一種重要的性激素是孕酮，現有證據表明孕酮是通過多巴胺能系統調節中樞系統的關鍵調節器[25]。

鑒于逆轉精神分裂癥認知缺陷有效方法的缺乏，進一步研究雌激素或孕酮的治療機制是重要的，雌激素、睪酮、孕酮或選擇性雌激素、睪酮、孕酮受體調節劑可能為困擾精神分裂癥患者的認知癥狀和其他癥狀提供新的治療方法。

Pearson相關分析發現，除了性別和臨床癥狀影響認知功能外，年齡、受教育年限、社會功能也對認知功能起到了一定的作用。本研究與有關研究[26]均證明首發未用藥精神分裂癥患者受教育年限與認知功能存在正向相關關系，這或許因為文化程度越高，多突觸聯系、大腦結構及生化代謝等神經生物學等產生復雜的變化，使大腦對一定數量和程度的大腦細胞功能和結構的缺陷產生一定的耐受性[27]。本研究另外還證明了未治療的首發精神分裂癥患者病程、年齡與認知水平呈負相關。病程越長，患者認知損害越重，可能因為首發精神分裂癥患者病程往往較短，處在疾病發病的初期，且患者未用藥治療，隨著病程增加，患者的臨床癥狀通常會加重，從而會影響患者的認知功能?；颊吣挲g愈大，認知損害愈嚴重，抑制衰退理論表明，年齡愈大，抑制加工能力愈差，患者的工作記憶網絡會受到不相關的干擾刺激的干擾，使加工效率變低，故認知損害愈重，而患者年齡愈大，注意功能也會下降，使患者在測驗中分心[27]。

綜上所述，本研究證明首發未治療精神分裂癥男性患者的認知損害較女性更嚴重，雌性激素、睪酮、孕酮可能對患者的認知功能具有一定的保護作用，這為不同性別首發未治療精神分裂癥患者的認知功能差異指出了新的方向。除了臨床特征和性別影響認知功能外，年齡、病程和文化程度也對認知功能起到了一定的作用。因本研究僅在基線水平展開，納入的為首發未治療的患者，納入標準為病程≤24個月，病程較短，樣本量偏少，使研究相對局限。而檢測雌激素水平以及運用分子生物學等方法綜合評估患者認知功能來比較不同性別首發未治療精神分裂癥患者的認知損害的差異將是進一步探索的方向。