精神分裂癥共病代謝綜合征的相關因素研究進展*

劉彥麗 張偉波 何思源 蔡 軍

精神分裂癥(Schizophrenia)是一種以妄想、幻覺、精神活動與環境的不協調等為特征的嚴重精神障礙[1]。該病病程遷延、致殘率高，研究顯示，精神分裂癥導致的潛在壽命損失年數平均為14.5年[2]，患者的首要死亡原因是心血管疾病[3]，而代謝綜合征(Metabolic Syndrome，MS)與精神分裂癥患者心血管疾病的高患病率密切相關。因此，了解精神分裂癥共病MS的相關因素有助于識別MS高危人群，開展早期干預，對減少精神分裂癥患者MS的患病率、降低其死亡率具有重要意義。下面就精神分裂癥患者共病MS的患病率以及相關因素的研究進展進行綜述。

1 精神分裂癥共病MS

1.1 MS概述 MS是一組以肥胖、糖尿病或糖調節受損、血脂異常以及血壓升高等多種危險因素聚集為特征的臨床癥候群[4]。自世界衛生組織(WHO)于1999年制定了MS的診斷標準后[5]，國際上各個學術組織先后發布了一系列不同的定義和診斷標準，研究中應用較多的包括美國國家膽固醇教育綱要-成人教育組第3次報告(NCEP-ATPⅢ)于2001年提出的診斷標準[6]以及國際糖尿病聯盟(IDF)于2005年提出的診斷標準等[7]。對于中國人群，中華醫學會糖尿病學分會(CDS)根據國內調查結果于2004年提出了CDS標準[8]，并于2013年進行修訂[9]。目前各個地區對MS的診斷標準存在著同一性，即均以肥胖、血脂紊亂、高血壓、高血糖等作為測定指標，但各個學術組織對肥胖的定義并不相同，血壓、血糖、血脂等指標的診斷切點也有所差異。其中，WHO對MS的工作定義對各國家、各種族人群都具有指導作用，但該標準所需投入較大。NCEP-ATPⅢ是根據美國實際情況制定，在其他人群中MS檢出率則較低[10]。IDF標準是基于WHO和ATPⅢ標準、經國際專家充分討論得出的全球共識，該標準強調了中心性肥胖在MS診斷中的重要性[11]，并建議采取人種特異性的腰圍標準。隨后，CDS(2013)也基于中國人群肥胖程度輕、肥胖類型多為中心性肥胖的臨床特征，將中心性肥胖的診斷切點由CDS(2004)的身體質量指數(BMI)調整為腰圍參數，更適合于中國人群。見表1。

共病(Comorbidity)是指兩種疾病同時存在，并且均符合各自相應的診斷標準。研究顯示，MS已經成為精神分裂癥患者面臨的主要挑戰，它不僅會損害精神分裂癥患者的軀體健康，增加其罹患心血管疾病的風險，進而導致精神分裂癥患者死亡率的增加，也對其精神健康帶來負面影響。眾多研究表明，MS可能加重精神分裂癥患者的精神病性癥狀[12]，還可能增加其疾病復發的風險[13]。此外，MS還影響著精神分裂癥患者的預后，不僅體現在較差的社會功能和生活質量方面[14，15]，MS還可能對其認知功能造成損害[16，17]。

表1 MS診斷標準比較

1.2 精神分裂癥患者MS的患病率 既往研究顯示，不同地區的精神分裂癥患者的MS患病率各不相同，這可能是由于各研究采用的MS診斷標準不同、研究對象處于不同的疾病階段或者接受不同抗精神病藥物治療等。國外一項薈萃分析表明，精神分裂癥患者MS的總患病率約為32%[18]，是普通人群的2～3倍[19]。馬來西亞一項關于首發精神分裂癥患者的十年回顧性隊列研究顯示，36.2%的研究對象在被診斷為精神分裂癥10年后患有代謝綜合征[20]。法國的一項隊列研究(FACE-SZ)顯示法國社區精神分裂癥患者的MS檢出率則處于較低水平，在為期1年的隨訪中，精神分裂癥患者MS的患病率從21.0%上升到了26.6%[21]。我國目前關于精神分裂癥患者MS的研究相對零散，多為單中心、橫斷面調查，尚缺乏針對精神分裂癥患者MS的流行病學調查。葉飛英等[22]通過調查廣東省惠州市683例住院精神分裂癥患者發現，MS的患病率為28.1%。安徽省六安市一項針對773例住院精神分裂癥患者的研究顯示的患病率則相對較高，有40.8%的患者共病MS[23]。楊杰等[24]針對河北省唐山市某醫院門診和住院患者的調查結果顯示出的MS患病率處于中間水平，為35.8%。在排除服用抗精神病藥物的影響后，精神分裂癥患者MS的患病率相對較低，但仍高于一般人群，Lang XE等[25]通過在山西某醫院和北京某醫院招募首發未服藥精神分裂癥患者(n=430)，并設置健康對照(n=543)，結果顯示，首發未服藥精神分裂癥患者的MS患病率(19.1%)高于對照組(6.6%)。

2 精神分裂癥共病MS的相關因素

目前關于精神分裂癥患者MS發生發展的潛在機制尚不清楚。國內外學者仍在廣泛探究精神分裂癥患者MS的相關因素，主要包括遺傳因素、社會人口學因素、疾病因素和生活行為方式等方面。

2.1 遺傳因素 精神分裂癥和MS都具有疾病本身的復雜性，病因與發病機制都尚不完全清楚，二者共病的遺傳因素研究也更為復雜。最近的研究表明，精神分裂癥和MS可能存在共同的遺傳傾向和遺傳途徑[25]。精神分裂癥共病MS至少可以部分歸因于共同的遺傳變異，精神分裂癥通路的功能障礙可能對機體代謝產生影響，進而導致MS[26]。Malan-Müller S等[27]在2016年發表的一篇系統綜述納入2007～2015年的34項研究，結果顯示亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylenetetrahydrofolate Reductase, MTHFR)基因、脂肪量和肥胖相關(Fat Mass and Obesity-Associated, FTO)基因、5-羥色胺2C受體(Serotonin Receptor 2C, HTR2C)基因、瘦素(Leptin, LEP)及其受體(Leptin Receptor Genes, LEPR)基因都與精神分裂癥患者共病MS相關。國內張理強等[28]的研究結果也發現，血漿纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)基因在-675位點處的4G/4G基因型是精神分裂癥患者伴發MS的危險因素。Enez DA等[29]的一項病例對照研究通過納入精神分裂癥患者(n=102)及患者同胞(n=64)、年齡匹配的健康對照(n=70)，發現精神分裂癥患者及其同胞都是MS的高危人群，而不依賴抗精神病藥物的影響，這進一步證實了MS的發生與遺傳因素有關。

2.2 社會人口學因素 許多學者試圖研究精神分裂癥患者共病MS的社會人口學因素，主要包括性別、年齡、婚姻狀況、受教育程度等方面。然而，目前仍未有確切的社會人口統計學變量成為MS的一致預測因子。

2.2.1 性別 在性別方面，目前研究關于性別的探討結論尚不一致。大部分研究認為，與男性相比，女性精神分裂癥患者MS的患病率更高[23,30～35]。也有少部分研究得出了相反的結論，Chen S等[36]針對北京回龍觀醫院住院部精神分裂癥患者的初步調查顯示，男性可能與首發精神分裂癥患者較高的代謝風險相關，這與Pillinger T等[37]的研究結果一致。但也有不少研究結果顯示，患MS與不患MS組的精神分裂癥患者之間并無性別差異[18,38～42]。

2.2.2 年齡 在普通人群中，學者們發現MS與年齡的關系幾乎已成為事實，其患病率隨著年齡的增長而增加。然而，與普通人群相比，精神分裂癥患者的MS患病率隨著年齡的增長而升高的風險更大[43]。國內外大多數研究表明，年齡較大是精神分裂癥患者共病MS的危險因素[34,35,44,45]。國內一項研究[23]結果顯示，精神分裂癥患者中MS的患病率較一般人群要高，尤其是年齡大的患者，>50歲的患者的患病率(54.5%)高于<30歲(37.4%)和30～50歲(40.1%)的患者。Vancampfort D等[39]也發現，與一般人群和早期精神分裂癥患者的研究數據一致，年齡的增長是MS的關鍵預測因素，當年齡和病程進入同一模型時，年齡是更重要的決定因素。然而，這也可能是由于與年齡數據相比，病程的可用數據有限。也有少部分研究認為MS與年齡無關[40,41]。

2.2.3 婚姻狀況及受教育程度 目前針對婚姻狀況、受教育程度等其他社會人口學因素的研究相對于性別和年齡較少，結論也尚不一致。此前有研究報道，MS的患病率在已婚精神分裂癥患者人群中更為常見[35]，但也有研究發現，精神分裂癥共病MS與婚姻狀況無關[45]。在受教育程度方面，土耳其的一項研究顯示，與不伴MS的精神分裂癥患者相比，共病MS的患者受教育程度更低[44]。部分研究則認為，精神分裂癥患者的MS患病率與更高的受教育水平相關[46]或與受教育程度無關[45]。

2.3 疾病因素

2.3.1 精神分裂癥患者的臨床特征 不同亞型的精神分裂癥患者MS患病率存在差異，Lang XE等[47]通過對早發型(n=116)和晚發型(n=373)精神分裂癥患者進行調查，發現早發型患者的MS發生率(9.5%)低于晚發型患者(13.9%)。未治療期(Duration of Untreated Psychosis，DUP)是指從精神病癥狀發作到首次服用足夠的抗精神病藥物的時間。研究發現，共病MS的精神分裂癥患者可能存在更長的DUP[44]。病程長短也是精神分裂癥患者共病MS的重要影響因素[18,44,48]。一項縱向研究顯示，對首發精神疾病患者而言，最初幾個月的治療是體質量增加和MS發生的關鍵期，精神分裂癥患者通常在接受治療的第一年體質量和腰圍迅速增加，隨后逐漸穩定[49]。首發精神分裂癥患者MS的發病率較低，病程較長的患者則更易罹患MS[28,31,35,41,50]，病程>10年的患者的患病率(47.2%)高于病程<5年(36.0%)和5～10年的患者(37.9%)[23]。但此時疾病嚴重程度及多種精神藥物的使用可能是其中的混雜因素，因此也有研究認為病程長短并非精神分裂癥共病MS的影響因素[35,40,45]。

2.3.2 抗精神病藥物的使用 盡管目前已經有許多研究表示，精神分裂癥本身對MS的影響并不依賴于抗精神病藥物的暴露[25]，但抗精神病藥物的使用對精神分裂癥患者的代謝不良反應幾乎已經成為共識。Jaberi N等[51]的研究表明，精神分裂癥患者在接受抗精神病藥物治療6個月后，MS的患病率從一開始的5%增加到了27%。國內外許多研究也都顯示，服用抗精神病藥物的患者MS的發生率比首發精神病患者或未服藥患者更高[39,52]。這可能是因為抗精神病藥物在緩解精神病性癥狀的同時，也會產生包括胰島素抵抗、糖耐量受損[53]、血脂異常和體質量增加等在內的一系列代謝不良反應[51]，增加了精神分裂癥患者罹患MS的風險?？咕癫∷幬锏牟涣挤磻酱?，精神分裂癥患者越容易罹患MS[40]。而不同抗精神病藥物的代謝不良反應存在著差異，研究顯示，第二代抗精神病藥比第一代抗精神病藥更易引起MS[54～56]。接受第二代抗精神病藥物治療的患者(40%)MS的發生率約為接受第一代抗精神病藥物(18%)治療的患者的兩倍[57]。Scaini G等[58]的研究發現，第二代抗精神病藥物可誘導線粒體功能障礙和細胞損傷。因此，線粒體功能的異?？赡苁遣糠志穹至寻Y患者中MS患病率高于普通人群的潛在原因。具體來看，在第一代抗精神病藥物中，以氯丙嗪的代謝不良反應最為突出；在第二代抗精神病藥物中,則以氯氮平和奧氮平的不良反應最為嚴重[18,35,37,56]，使用氯氮平的患者MS患病率約為51.9%[18]，而長期使用奧氮平治療的精神分裂癥共病MS發生率約為44.0%[59]。喹硫平、利培酮、阿塞那平和氨磺必利的不良反應程度適中，而包括齊拉西酮、魯拉西酮在內的新藥代謝不良反應則相對較小，但與氯氮平相比，它們的整體臨床療效則較差[56]。

2.4 生活行為方式 由于精神疾病本身的影響、個體心理社會因素以及社會的歧視與偏見，精神分裂癥患者的健康促進行為水平普遍不高[60]，而相對于普通人群更容易選擇不健康的生活行為方式，包括久坐、吸煙、不良的飲食結構等，這會增加其罹患MS的風險。

2.4.1 久坐行為(Sedentary Behavior，SB)與體力活動 與一般人群相比，精神分裂癥患者由于陰性癥狀、疼痛和藥物不良反應等因素，更傾向于久坐不動[61]。SB是指人在清醒狀態下保持坐姿或躺姿等身體狀態時，其能量消耗不超過1.5 METs(Metablic Equivalent,代謝當量)的身體活動，包括睡覺、坐下、躺下、看電視和其他形式的屏幕娛樂等[62]。Vancampfort D等[61]的研究顯示，精神分裂癥患者平均每天靜坐8.5 h(健康對照組為6.21 h)，靜坐時間每增加1 h，其罹患MS的風險就增加2.33倍(95%CI=1.37～3.96，P=0.002)。在體力活動(Physical Activity, PA)方面，研究發現精神分裂癥患者的中高強度體力活動(Moderate to Vigorous Physical Activity，MVPA)明顯減少[63]，而缺乏體力活動是MS的重要相關因素[20]。但也有研究顯示二者并不相關，Yoca G等[40]將147例可計算體力活動的精神分裂癥患者分為3組，分別為非活動組(n=47)、中等活動組(n=82)和健康增強體力活動(Health Enhancing Physical Activity，HEPA)組(n=20)，最終結果顯示體力活動水平與MS無關，這可能是由各組患者分布情況不同等因素造成的影響，有待更進一步的研究。

2.4.2 吸煙 吸煙在精神分裂癥患者中很常見，與普通人群(33%)相比，嚴重精神障礙患者的吸煙率(約61%)更高，且其戒煙率更低[64]。部分研究顯示，在精神分裂癥患者中，吸煙者罹患MS的風險更大[25,32,35,65]。一項基于中國漢族人群的大樣本研究顯示[66]，首發未服藥精神分裂癥患者的吸煙率(23.8%)高于對照組的吸煙率(14.0%)，在校正混雜變量后，吸煙患者的MS患病率高于非吸煙患者。但也有許多研究表示，精神分裂癥患者中，吸煙組與非吸煙組MS的患病率比較差異并無統計學意義[28，40]。

2.4.3 飲食結構 大部分研究認為不良的飲食結構是精神疾病患者MS風險增加的主要原因，精神分裂癥患者個人飲食習慣呈現出飽和脂肪、糖、鈉攝入量高，纖維和水果消耗量低的特點，而這種飲食可能增加代謝異常的發生風險，并可能使其他因素(如抗精神病藥物治療、低體力活動、吸煙等)引起的代謝異常進一步惡化[67]。Yoca G等[40]通過獲取24 h食物消耗記錄確定精神分裂癥患者的能量和營養攝入，發現每日添加糖攝入(Daily Added Sugar Intake)與MS的增加有關。Malhotra N等[14]研究發現，精神分裂癥患者的MS與平均熱量攝入量無關，但MS患者在健康促進生活方式量表(HPLP-Ⅱ)的營養習慣領域得分較低，因此，限制卡路里的數量并非是預防精神分裂癥患者MS的唯一重點，還應強調適當的營養和均衡的飲食。

3 小結與展望

目前國內外已經開展了大量有關精神分裂癥共病MS的研究，各個地區對MS的定義與診斷標準雖有不同，但一致結論是精神分裂癥患者罹患MS風險較普通人群更高。通過了解與精神分裂癥共病MS相關的因素，有助于識別高風險人群，對MS的各個組成成分進行積極干預與治療，進而預防精神分裂癥患者心血管疾病以及2型糖尿病的發生。在精神分裂癥共病MS的相關因素上，國內外學者在遺傳機制、性別、年齡、病程等方面尚未達成共識。目前研究表明，接受抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者MS的患病率更高，其中以第二代抗精神病藥物的代謝不良反應更為明顯。對臨床工作者而言，未來應注意衡量抗精神病藥物潛在的治療效果與代謝不良反應之間的權重，綜合考慮患者的精神疾病病情和軀體健康情況，制定個性化治療方案。此外，包括久坐、吸煙、不良飲食結構等在內的不健康生活行為方式對精神分裂癥患者共病MS的影響也是值得關注的主題，由于精神分裂癥患者健康促進行為水平相對較低，針對該群體進行MS管理仍是重大的挑戰。

鑒于上述研究現狀，亟需明確精神分裂癥與MS共病的分子遺傳機制和病理生理過程。此外，未來的研究建議擴大樣本量、納入健康對照，在控制混雜變量的基礎上通過長期隨訪研究進一步評估社會人口學因素、疾病因素、生活行為方式因素等對精神分裂癥共病MS的影響，從而盡早篩查和發現MS的高危人群，早期針對患者積極開展個性化干預，最大限度降低精神分裂癥患者心血管疾病相關的發病率和死亡率。