缺陷型和非缺陷型精神分裂癥結構腦影像的研究進展*

蔣興梅 李 喆

精神分裂癥是一組病因不明、機理不清的重性精神疾病，其往往遷延不愈，病情反復、甚至惡化，部分患者最終出現衰退和精神殘疾，帶來嚴重的經濟及社會負擔[1]。2019年一組針對我國的精神障礙流行病學調查數據顯示，精神分裂癥終生患病率為0.6%，估計近1 000萬人患這類嚴重精神障礙[2]。神經影像技術已被廣泛應用于精神分裂癥的病理機制研究，基于該技術的研究發現精神分裂癥患者存在大腦結構、功能及代謝的異常[3]，且與臨床癥狀存在相關，但由于精神分裂癥具有很高的異質性，使得其發病的神經病理機制仍不清楚[4～6]。美國的Carpenter WT等[7]提出缺陷型(Deficit Schizophrenia，DS)及非缺陷型精神分裂癥(Non-deficit Schizophrenia，NDS)分型，前者的主要臨床表現為陰性癥狀持續存在，陰性癥狀是首要的或原發的，并非繼發于疾病的其他表現或治療。DS較NDS患者陰性癥狀更為突出，且精神癥狀更難緩解，認知損害更為嚴重[8]，社會功能受損更為明顯[9]。目前認為DS可能是同質性更高的精神分裂癥亞型，可以降低研究對象的異質性，具有理想的疾病核心癥狀[10～12]。因此，探究DS是否具有特征性的神經病理機制，神經影像的改變是否可以解釋其某些臨床表現，將對闡明精神分裂癥的發病機制具有重要意義。本文將針對DS和NDS的結構腦影像研究進行綜述，以期為進一步探索精神分裂癥的神經病理機制提供參考。

1 大腦皮層改變

目前研究表明，大腦皮層厚度減少可能是DS和NDS患者共有的腦結構改變特征[13]。精神分裂癥的陰性癥狀與大腦皮層灰質體積減少存在聯系[14]，不同部位結果的改變可能導致不同的臨床癥狀。

1.1 額葉改變 既往研究發現，精神分裂癥患者額葉皮層厚度減少[13]，特別是前額葉區域，而前額葉與高級神經認知活動密切相關[15]，提示該腦結構的改變可能與精神分裂癥患者的臨床癥狀有關。國內王曉晟等[16]納入10例DS患者、11例NDS患者及15名健康對照，運用基于體素的形態測量學分析方法(Voxel Based Morphometry, VBM)，研究表明，DS與NDS患者均有額葉灰質體積的減少，而DS患者存在更廣泛且顯著的額葉灰質體積減少，包括左額內側回、雙側額下回、左側額中回及左側眶回等多個額葉區域，提示額葉區域受損可能是DS和NDS共有的結構損害，但前者受損可能更重。

1.1.1 背外側前額葉皮質(Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC) 一項研究采用感興趣區域(Regions of Interest, ROI)的方法納入了18例服藥的慢性精神分裂癥患者(包含10例DS及8例NDS)和8名健康對照，結果顯示精神分裂癥患者的DLPFC體積較健康對照顯著減小，組間進一步比較發現，NDS組DLPFC體積減小較DS組更為明顯[17]。Galderisi S等[18]的研究同樣采用ROI方法納入66例服藥的慢性精神分裂癥患者(其中34例DS、32例NDS)和31名健康對照，結果并未發現DS與NDS患者的DLPFC體積存在差異。因此，DLPFC在DS和NDS中的改變仍需進一步研究。

1.1.2 眶額葉皮質 既往研究發現，眶額葉皮質體積在精神分裂癥患者中減少[19，20]，且眶額葉皮質體積減少可能與較差的社會功能、更嚴重的陰性癥狀和抑郁情緒有關[19，21]。但不同研究認為眶額葉皮質體積的改變與原發性陰性癥狀之間沒有相關性[22]。Buchanan RW等[23]的研究納入了17例DS患者、24例NDS患者及30名健康對照，結果表明，DS患者與健康對照的眶額葉皮質體積比較差異不存在統計學意義，僅NDS組的眶額葉皮質體積小于健康對照組及DS組[23]，提示NDS患者較DS患者可能有更廣泛的灰質體積減少[14]。以上研究提示，眶額葉體積減少可能是NDS患者的特征性腦結構改變[22]。

1.2 顳葉改變 精神分裂癥患者顳葉皮層厚度減少[20]，特別是顳上回及顳中回[13]，顳葉體積減少與陰性癥狀的嚴重程度呈負相關[22]，左側顳上回體積減少與思維障礙嚴重程度呈負相關[24]，且左側顳上回體積減小與幻聽的嚴重程度呈正相關[25]。一項研究納入66例慢性精神分裂癥患者(34例DS、32例NDS)和31名健康對照，結果提示DS及NDS患者的顳葉皮質體積均小于健康對照，進一步比較發現，與NDS患者相比，DS患者的右側顳葉體積減少更明顯[18]。由于右側顳葉在社會交流功能方面存在重要作用，提示DS患者在社會關系方面可能受損更為嚴重，可能出現更為嚴重的人臉識別[26]及言語交流障礙[27]。另外，DS患者較NDS患者存在異常顳葉不對稱[22]，DS患者顳葉皮層體積存在選擇性減少，皮層體積減小在顳上回及顳中回更為突出[28，29]。

1.3 島葉改變 精神分裂癥患者存在明顯的島葉體積減少[30]，這支持了島葉在該疾病神經病理機制中有一定作用[28，31]。島葉是自我意識[32]、同理心[33]和感覺刺激處理[34]的重要大腦區域，這或許可以解釋精神分裂癥患者的界限喪失、情感淡漠和缺乏同理心。Lei W等[35]的研究使用VBM分析方法納入88例首發未用藥的精神分裂癥患者(44例DS和44例NDS)和84名健康對照，結果提示DS患者的左側島葉體積明顯小于NDS患者和健康對照。另一項研究納入30例未用藥精神分裂癥患者及28名健康對照，結果發現，以陰性癥狀為主的患者右后島葉體積減小更為明顯[31，35]。提示DS患者存在島葉的選擇性體積減少。另外，后島葉與高級視覺、聽覺處理和體感區域有著廣泛的聯系[36，37]，另有證據表明右后島葉體積減少與患者自知力缺失有關[38]。因此，提示DS患者可能存在更為嚴重的高級視覺、聽覺處理和體感障礙以及自知力的缺失。

2 皮層下改變

2.1 白質體積改變 Chee TT等[12]的Meta分析顯示，DS及NDS患者中均存在白質體積的減少。李青等[39]納入首發未治療的DS與NDS患者各44例，以及健康對照44名，采用VBM方法比較各組腦結構的差異，結果發現DS患者在疾病早期就存在白質體積減少，白質損傷腦區主要涉及小腦、丘腦等[39]。國內另一項研究采用VBM方法納入10例DS患者、11例NDS患者及15名健康對照，結果提示，與健康對照相比，DS患者在左側額葉下回的白質體積減少，而NDS患者在左側額葉下回、右顳中回、右枕葉舌回以及胼胝體白質體積減少；DS患者雙側額上回以及右側頂葉的白質密度低于NDS患者，而DS患者左側額內側回的白質密度高于NDS患者[40]，提示DS患者可能存在更嚴重的白質損害。既往研究結果表明，白質體積的減少會導致大腦不同區域灰質之間的連接中斷，導致患者進行高級認知活動時出現功能整合異常，大腦各區域不能一起完成復雜的認知活動[41]。針對白質纖維的研究提示，神經環路受損可能對社會情感功能帶來損害。大腦中關鍵的白質纖維(如右側下縱束、右側弓狀束和左側鉤狀束等)形成了連接情緒表達、情緒處理和社會情緒功能的區域神經環路[13]，而DS患者核心神經心理特征之一是社會情緒功能的受損，提示這些區域的異常改變可能是DS患者特征性的神經病理機制。

2.1.1 鉤束 鉤束將眶額葉皮層與顳葉和杏仁核連接起來，形成了對記憶、語言和情緒處理等認知功能至關重要的神經環路[42]。一項研究納入75例首發精神分裂癥患者(33例DS和42例NDS)和78名健康對照，采用彌散張量成像(Diffusion Tensor Image，DTI)方法，運用各向異性分數(Fractional Anisotropy，FA)分析白質結構完整性，結果提示DS患者左側鉤束FA值低于NDS患者和健康對照，NDS與健康對照比較差異不存在統計學意義[13，43]，提示DS患者存在特征性鉤束白質纖維的受損，可能使左側鉤束與眶額葉區域和顳葉區域之間的聯系異常，從而導致DS患者表現出社會認知及社會情緒處理的異常等陰性癥狀[44]。

2.1.2 上縱束 上縱束是從額葉開始經頂葉弓背向后到枕葉和從頂葉弓背向后到顳葉的長束[45]。一項研究納入75例首發精神分裂癥患者(33例DS和42例NDS)和78名健康對照，采用VBM分析比較受試者的白質體積差異，采用FA分析白質纖維完整性，結果顯示DS患者在小腦、雙側核外和雙側額頂葉區域白質體積減小，在后上縱束中的FA值降低[43]。目前研究發現，DS患者上縱束完整性受損，表明DS患者額葉-頂葉網絡功能連接可能存在異常[46]。另外，弓狀束是連接額、頂、枕、顳葉四部分的一束軸突，是上縱束的一部分。一項研究納入18例DS患者、18例NDS患者及18名健康對照，運用DTI方法，測量白質束完整性、皮層厚度、皮層表面積和皮層下結構體積，結果表明，與NDS患者和健康對照相比，DS患者的右弓狀束存在白質完整性受損[13]。右弓狀束白質完整性受損提示右額頂葉聯系存在異常，而右額頂葉神經網絡的異常改變已在以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者中顯示出來，并且DS患者在認知測試中也顯示出該功能激活降低[47]。另外，右側額頂葉網絡與自我識別和社會理解有關[48]。因此，弓狀束白質完整性受損可能與DS患者自我認知缺乏及社交困難等陰性癥狀有關。

2.1.3 下縱束 下縱束主要連接枕葉與顳葉[49]。既往研究納入18例DS患者，18例NDS患者及18名健康對照，運用DTI測量白質束完整性，結果表明與NDS患者和健康對照相比，DS患者存在右下縱束白質纖維完整性的破壞[13]。右側下縱束在面部識別和視覺情緒處理中發揮重要作用[50]，它將視覺皮層連接到梭狀回、杏仁核和海馬旁區域。而研究提示，下縱束的損傷會損害面部識別和處理面部表情的能力[51]。因此，右下縱束白質完整性的損壞可能與DS患者的情緒感知及面部表情的識別能力受損有關。

2.2 腦室改變 目前研究表明，腦室擴大的精神分裂癥患者在陰性癥狀評估量表中失語、情感淡漠和注意力障礙評分更高[52，53]，但有不同研究發現擴大的腦室與精神分裂癥患者的陽性或陰性癥狀無關[54]。一項針對DS與NDS的研究，采用ROI方法納入66例服藥的慢性精神分裂癥患者(34例DS、32例NDS)和31名健康對照，研究結果表明，NDS患者存在側腦室的擴大，但DS患者并未發現側腦室擴大[18]。一項縱向研究納入13例DS患者、26例NDS患者和18名健康對照，隨訪5年后發現，DS患者的雙側腦室均比NDS患者擴大更為明顯[55]。而目前尚未發現腦室擴大與精神分裂癥臨床癥狀存在相關性。由于目前研究結果不一致，需進一步研究探索腦室改變與DS、NDS之間的關系。

2.3 邊緣系統

2.3.1 伏隔核 一項研究納入22例DS患者、22例NDS患者和22名健康對照，測量深部灰質結構體積，與健康對照和NDS患者相比，DS患者的左伏隔核體積減小[56]，在年齡更大、病程更長的患者中，伏隔核體積減小更為明顯，提示DS患者可能在伏隔核中表現出時間依賴性的體積缺失[56]。左伏隔核體積減小可能與優勢半球在激勵行為中的關鍵作用相關[57]，提示伏隔核體積減小可能與DS患者的動力缺乏及快感缺失的陰性癥狀有關。

2.3.2 丘腦 既往研究發現，與健康對照相比，精神分裂癥患者雙側丘腦體積顯著減少，且患者組與對照組的左側丘腦體積均比右側減小[58]。De Rossi P等[56]納入22例DS患者、22例NDS患者和22名健康對照，測量深部灰質結構體積，結果表明，DS及NDS患者雙側丘腦體積均較對照組減小，但DS與NDS患者之間丘腦體積比較差異不存在統計學意義。協調運動活動的皮質-小腦-丘腦-皮質環路負責信息、思想和感知的正確協調、關聯和優先排序，該神經環路的結構異常會產生一定“認知障礙”，即難以確定優先級、處理、協調和響應信息，這種協調障礙是精神分裂癥患者的基本認知障礙[59]，是患者思維障礙的體現形式之一[60]。因此，丘腦體積減小可能是DS與NDS共有的神經病理改變。

2.3.3 扣帶回 目前研究提示，與健康對照相比，陰性癥狀突出的精神分裂癥患者右半球前扣帶回體積顯著減少[61]。Takayanagi M等[62]研究納入18例DS患者、30例NDS患者和82名健康對照，測量扣帶回灰質體積、皮質厚度和灰/白質界面面積，比較3組間灰質厚度，發現DS和NDS患者的雙側前扣帶回均較對照組變薄[28，62]，進一步比較發現，DS患者體積減小較NDS患者更為明顯[62]。由于前扣帶回體積減少與執行功能障礙相關[63]，提示DS與NDS均存在執行功能的缺陷，但前者受損更重。另有研究發現，右側扣帶回的異?？梢詤^分精神分裂癥患者是否患有缺陷綜合征，提示右側扣帶回異?？赡苁荄S患者的特征性神經病理改變[62]。

2.3.4 海馬 Ellison-Wright I等[64]的Meta分析表明，精神分裂癥患者雙側海馬體積減少[65，66]，但不同研究未能觀察到海馬體積的明顯變化。而針對具體亞型研究發現，DS與NDS之間比較差異不存在統計學意義[23]。Lei W等[67]納入34例首發未用藥精神分裂癥患者(14例DS和20例NDS)及32名健康對照，采用VBM分析被試灰白質體積在12個月內的縱向變化，結果發現，與對照組相比，DS與NDS患者的海馬體積均進行性減小。因此，海馬體積的改變可能是DS與NDS共有的神經病理改變。

2.3.5 尾狀核 一項研究納入17例DS患者，24例NDS患者及30名健康對照，結果發現，與對照組相比，DS及NDS患者的左側尾狀核體積均增大，但在DS與NDS患者之間比較，左側尾狀核體積的差異不存在統計學意義[23]。進一步研究發現，DS患者的右側尾狀核較NDS患者增大[24]，提示左側尾狀核體積的改變可能是DS和NDS共有的神經病理損害，而右側尾狀核體積改變可能是DS患者特異性的神經病理損害。

3 全腦結構改變

基于全腦皮層厚度的研究發現，與對照組比較，DS與NDS有一致的皮層厚度減少的區域，但兩組患者之間比較差異不存在統計學意義[13]。一項研究[68]納入32例DS患者，32例NDS患者及相匹配的32名健康對照，采用圖論的方法構建基于皮層厚度的全腦結構連接網絡，結果發現僅DS患者表現出額頂葉及額顳葉結構連接增加，提示DS可能存在特征性的結構連接的異常。

4 小結與展望

綜上所述，盡管目前針對DS和NDS開展了一定的結構腦影像研究，但結果還不一致?？赡芘c樣本量大小、病程長短、是否服藥等因素有關。另外，縱向的隨訪以及基于全腦皮層結構改變的研究還比較缺乏。未來需要擴大樣本量，針對首發未服藥的患者，并動態隨訪其變化及與臨床癥狀的關系，進一步探索DS與NDS的神經病理機制。但目前的研究也初步提示DS可能是同質性更高的精神分裂癥亞型，可以降低研究對象的異質性。另外，DS可能是具有特征性神經病理損害的“部分獨立”的精神分裂癥亞型，這為進一步探索精神分裂癥這類高度異質性疾病的發病機制提供一定幫助。